[发明专利]环孢素衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及一种环孢素衍生物的制备方法。上述环孢素衍生物的制备方法包括如下步骤：在有机溶剂、过渡金属催化剂、膦配体以及氢气存在的条件下，将结构式为的反应物进行还原反应，得到结构式为的环孢素衍生物，其中，R¹选自氢、烷基、芳环基及杂环基中的一种，R²选自烷基、烷基衍生物、芳环基及杂环基中的一种。上述环孢素衍生物的制备方法能够使得到的环孢素衍生物的产率及纯度均较高。

技术领域

本发明涉及有机合成领域，特别是涉及一种环孢素衍生物的制备方法。

背景技术

环孢菌素A(CsA)最早是一种从丝状真菌培养液中提取的一种非核糖体11环肽，它包含7个氮甲基化的氨基酸和一个特殊氨基酸MeBmt(N-甲基-(4R)-4-丁-2E-烯-1-基-4-甲基-(L)苏氨酸)。CsA最早在临床上用于器官移植后产生的免疫排斥反应，此外，环孢素A还被用于治疗牛皮癣、类风湿性关节炎、眼膜炎等免疫失调类疾病。

从环孢素的结构来看，环孢素的P3位是唯一一个α位没有取代的。当在P3位连接具有R/D构型的侧链时，其具有显著的抗乙肝或丙肝病毒活性，如Alisporivir、SCY-635、NIM-811等环孢素衍生物，已经处于临床研究治疗丙肝及乙肝感染。对于合成P3位为R/D构型的环孢素衍生物，人们进行了相关的研究，开发出许多合成方法。

但传统的P3位改性的环孢素A的衍生物的制备方法产率低且产物纯度较低。

发明内容

基于此，有必要提供一种产率及纯度均较高的环孢素衍生物的制备方法。

一种环孢素衍生物的制备方法，包括：在有机溶剂、过渡金属催化剂、膦配体以及氢气存在的条件下，将结构式为的反应物进行还原反应，得到结构式为的环孢素衍生物，其中，R¹选自氢、烷基、芳环基及杂环基中的一种，R²选自烷基、烷基衍生物、芳环基及杂环基中的一种。

在其中一个实施例中，所述有机溶剂选自醇类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂及卤代烃溶剂中的一种。

在其中一个实施例中，所述有机溶剂为醇类溶剂。

在其中一个实施例中，所述过渡金属催化剂选自铑催化剂、钌催化剂、钯催化剂、镍催化剂及铱催化剂中的一种。

在其中一个实施例中，所述过渡金属催化剂选自双(1，5-环辛二烯)铑催化剂、三(三苯基膦)铑催化剂、醋酸钌催化剂、氯化钌催化剂、三氟乙酸钯催化剂及醋酸镍催化剂中的一种。

在其中一个实施例中，所述过渡金属催化剂与所述反应物的摩尔比为0.0001∶1～1∶1。

在其中一个实施例中，所述膦配体选自及中的至少一种，其中，R基团选自氢、烷基、芳香基及杂环基中的一种。

在其中一个实施例中，所述过渡金属催化剂与所述膦配体的摩尔比为1∶0.01～1∶10。

在其中一个实施例中，所述在有机溶剂、过渡金属催化剂、膦配体以及氢气存在的条件下，将结构式为的反应物进行还原反应的步骤中，在密闭容器中进行，所述氢气的压力为0.1MPa～20MPa。

在其中一个实施例中，所述将结构式为的反应物进行还原反应的步骤中，还原反应的时间为0.5h～8h。

在其中一个实施例中，所述将结构式为的反应物进行还原反应的步骤之后，还包括纯化的步骤。

在其中一个实施例中，所述反应物的结构式为时，所述反应物的制备方法包括如下步骤：

将结构式为的化合物A溶于N，N-二甲基甲酰胺中，并与三乙胺和三氟甲磺酸三甲基硅酯在0℃下反应8h，再加入水搅拌至析出固体，得到结构式为的化合物B；