[发明专利]环孢素衍生物的制备方法

权利要求书

1.一种环孢素衍生物的制备方法，其特征在于，包括：在有机溶剂、过渡金属催化剂、膦配体以及氢气存在的条件下，将结构式为的反应物进行还原反应，得到结构式为的环孢素衍生物，其中，R¹选自氢、甲基、苯基及中的一种，R²选自-CH₂CH(CH₃)CH₃、-CH₂C(OH)(CH₃)CH₃及-CH₂(CH₂)₃NH(Boc)中的一种；

其中，所述过渡金属催化剂选自双(1,5-环辛二烯)铑催化剂、三(三苯基膦)铑催化剂、醋酸钌催化剂、氯化钌催化剂、三氟乙酸钯催化剂及醋酸镍催化剂中的一种，所述膦配体选自及中的一种。

2.根据权利要求1所述的环孢素衍生物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自醇类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂及卤代烃溶剂中的一种。

3.根据权利要求2所述的环孢素衍生物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为醇类溶剂。

4.根据权利要求1所述的环孢素衍生物的制备方法，其特征在于，所述过渡金属催化剂与所述反应物的摩尔比为0.0001:1～1:1。

5.根据权利要求4所述的环孢素衍生物的制备方法，其特征在于，所述过渡金属催化剂与所述反应物的摩尔比为0.01:1～0.5:1。

6.根据权利要求1所述的环孢素衍生物的制备方法，其特征在于，所述过渡金属催化剂与所述膦配体的摩尔比为1:0.01～1:10。

7.根据权利要求6所述的环孢素衍生物的制备方法，其特征在于，所述过渡金属催化剂与所述膦配体的摩尔比为1:0.1～1:2。

8.根据权利要求1所述的环孢素衍生物的制备方法，其特征在于，所述在有机溶剂、过渡金属催化剂、膦配体以及氢气存在的条件下，将结构式为的反应物进行还原反应的步骤中，在密闭容器中进行，所述氢气的压力为0.1MPa～20MPa。

9.根据权利要求8所述的环孢素衍生物的制备方法，其特征在于，所述氢气的压力为0.3MPa～10.0MPa。

10.根据权利要求1～9任一项所述的环孢素衍生物的制备方法，其特征在于，所述将结构式为的反应物进行还原反应的步骤中，还原反应的时间为0.5h～8h。

11.根据权利要求1～9任一项所述的环孢素衍生物的制备方法，其特征在于，所述将结构式为的反应物进行还原反应的步骤之后，还包括纯化的步骤。

12.根据权利要求1所述的环孢素衍生物的制备方法，其特征在于，所述反应物的结构式为时，所述反应物的制备方法包括如下步骤：

将结构式为的化合物A溶于N,N-二甲基甲酰胺中，并与三乙胺和三氟甲磺酸三甲基硅酯在0℃下反应8h，再加入水搅拌至析出固体，得到结构式为的化合物B；

将所述化合物B与氯化锂溶于第一有机溶剂中，并与第一有机碱在-78℃条件下反应2h，再加入苯甲醛搅拌7h，得到结构式为的化合物C，其中，所述第一有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷及乙腈中的一种，所述第一有机碱选自N,N-二异丙基氨基锂、正丁基锂、叔丁基锂及氨基锂中的一种；

将所述化合物C溶于吡啶中，并与醋酸酐反应4h，再在冰浴条件下加入饱和碳酸氢钠溶液，得到结构式为的化合物D；

将所述化合物D溶于第二有机溶剂中，在0℃条件下加入第二有机碱，反应7h，然后加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，得到所述反应物，其中，所述第二有机溶剂选自二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃及甲苯中的一种，所述第二有机碱为四正丁基氟化铵或四甲基胍。