[发明专利]一种薯蓣皂苷元衍生物及其药物组合物与其制备和应用

说明书

本发明属于药物技术领域，具体涉及式I所示的薯蓣皂苷元(Diosgenin)丁二酸5‑硝基异山梨酯，以该化合物为活性成分的药物组合物，以该化合物为活性成分的胰脂肪酶抑制剂，该化合物的制备方法，以及它在制备预防和治疗高血脂症的药物中的应用。体外活性实验证明，该化合物有较高的体外降血脂活性，能用于制备治疗或/和预防高血脂症的药物，同时也为其他同类化合物的合成提供新的解决思路和方案。

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及薯蓣皂苷元丁二酸5-硝基异山梨酯类衍生物，其作为一类强效的胰脂肪酶抑制剂，通过与胰脂肪酶结合而抑制酶的活性，从而治疗或/和预防高血脂症疾病。

背景技术

高血脂症是一种人体脂代谢失常所致的常见疾病，主要指血清中总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白过高或高密度脂蛋白水平过低。高血脂症早期没有明显的临床症状，但它对于人体的损伤具有隐匿性、渐行性和全身性。高血脂可以引起动脉粥样硬化，同时也会引起其他各种类如高血压、冠心病、糖尿病、心肌梗死等高危疾病，对人类健康产生严重威胁。据世界卫生组织统计，每年大概有1700万人死于心脑血管疾病，占全球总死亡人数的30％左右。心脑血管疾病已经成为中老年人致死的主要原因，是人力健康的“头号杀手”。而降血脂治疗的主要手段还是依靠药物治疗，故降血脂药物研发一直是医学研究的重点。

薯蓣皂苷元(Diosgenin)作为一种重要的天然甾体皂苷元，来源广泛，是合成甾体激素类药物的重要原料，具有降血脂、降血糖和冠心病等多种显著的药理活性，有很高的药用价值。特别是，它的降血脂药理活性更是引起了国内外学者的极大关注。

药代动力学研究表明薯蓣皂苷元由于具有强疏水性，在消化液中的溶出度差，生物利用度低，几乎不吸收入血，这在很大程度上限制了薯蓣皂苷元及其制剂在降血脂临床上的应用。如何提高薯蓣皂苷元给药途径的选择性、生物利用度和药理活性成为薯蓣皂苷元开发和利用的关键所在。对薯蓣皂苷元进行特定的结构修饰，提高药物的选择性与生物利用度具有非常好的现实意义。近年来，许多学者对薯蓣皂苷元的骨架进行一系列的结构修饰和改造，部分衍生物表现出了良好的降血脂活性，但并未完全解决薯蓣皂苷元存在的缺陷。因此，对薯蓣皂苷元进行合理的结构修饰，设计合成新型衍生物，筛选出更加有效的化学结构，仍然具有一定的挑战性。

目前，现有技术中未见有薯蓣皂苷元丁二酸5-硝基异山梨酯类衍生物，其作为一类强效的胰脂肪酶抑制剂，通过与胰脂肪酶结合而抑制酶的活性，从而治疗或/和预防高血脂症疾病的报道。

发明内容

本发明的目的是提供一类具有良好的抑制脂肪酶活性作用且毒副作用低的新型薯蓣皂苷元丁二酸5-硝基异山梨酯衍生物。同时提供该化合物的制备方法，以及在制备预防和治疗降血脂药物中的应用。由于5-硝基异山梨酯衍生物结构具有独特的降血脂生物活性，所以本发明设计合成了含有该类结构的薯蓣皂苷元衍生物，且体外活性实验证明，该衍生物有较高的体外降血脂活性，能用于制备治疗或/和预防高血脂症的药物，同时也为其他同类化合物的合成提供新的解决思路和方案。

为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：

如下结构式(I)所示的薯蓣皂苷元(Disogenin)丁二酸5-硝基异山梨酯衍生物。

本发明化合物通过猪胰脂肪酶试验研究，显示良好的胰脂肪酶抑制活性和较小的毒性，可进一步研制开发为治疗和预防高血脂症药物。

本发明还提供了薯蓣皂苷元丁二酸5-硝基异山梨酯制备的方法，包括以下步骤：

首先薯蓣皂苷元与丁二酸酐反应生成相应的薯蓣皂苷元丁酸单酯，然后与5-硝基异山梨酯反应得到薯蓣皂苷元丁二酸5-硝基异山梨酯衍生物。

更具体地，该方法包括以下步骤：

步骤A：薯蓣皂苷元丁二酸单酯的制备：