[发明专利]一种新型金属铱配合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种新型的金属铱(III)配合物，所述金属铱(III)配合物的化学结构式如式(I)所示；本发明的金属铱(III)配合物在黑暗情况下，对肿瘤细胞和正常细胞均没有毒性，但是在光照条件下对肿瘤细胞具有很强的生长抑制能力，且对NADH有光催化氧化作用，对于研究高效低毒的铱配合物光敏剂有重要的意义，可进一步制备抗肿瘤药物，具有较大的应用前景。

技术领域

本发明涉及光动力治疗药物技术领域，更具体地，涉及一种新型金属铱配合物及其制备方法和应用。

背景技术

全世界每年约有880万人死于癌症，占总死亡人数近六分之一，每年全球被确诊癌症患者达1400万，我国每年约有220万死于癌症，且呈每年逐步上升趋势。鼻咽癌是指发生于鼻咽腔顶部和侧壁的恶性肿瘤，是我国高发恶性肿瘤之一，发病率为耳鼻咽喉恶性肿瘤之首。

放射治疗是鼻咽癌的首选治疗方法，但是由放疗引起的骨髓抑制、胃肠道反应、脱发等副作用让很多患者的生活质量大打折扣。光动力治疗被认为是临床具有良好靶向性的新型肿瘤治疗方法，其作用基础是利用光激发聚集在肿瘤内部的光敏剂，产生活性氧杀死区域肿瘤细胞，而对周围健康细胞不产生影响。根据活性氧种类与产生方式的不同，可划分为I型和II型两种机制。I型机制中，激发态光敏剂与生物分子直接发生电子转移作用，产生自由基物种，这些自由基可进一步与氧气反应生成含氧自由基(如氢过氧自由基、超氧阴离子自由基等)和过氧化物(如过氧化氢和过氧化脂质)等；II型机制中，激发态光敏剂与氧气发生能量传递作用，产生单线态氧(¹O₂)。

光动力疗法的治疗效果与所使用的光敏剂是有很大关系的，其光动力活性、光吸收特性和靶向特性决定了其临床可用性和适用范围。临床用到的光敏剂需满足以下条件(Chemical Communications,2017,53(91),2341-12344)：(1)能准确靶向于肿瘤部位；(2)对肿瘤的暗毒性低，而光毒性强；(3)选用的激发光源最好是近红外光或双光子光源，因为这些长波长光源具有较深的组织穿透力，同时可避免高能量的光照射损伤正常组织。目前研究优秀光敏剂用于肿瘤的光动力治疗正是临床所需。

金属配合物由于具有突出的光学性质和强的细胞摄取能力，在细胞器染料、荧光成像和光动力治疗等研究领域获得了极大的关注。与有机化合物相比,金属配合物分子结构具有更好的可塑性，容易在配体上引入其它分子活性基团，可以针对不同的底物结合环境进行相应的结构修饰；而且金属配合物相对比较稳定，容易在体内环境产生药效。SherriMcFarland等人研究的钌配合物(TLD1433)，于2016年作为第一例金属配合物用于肿瘤的光动力治疗正在进行临床I期试验。Liangnian Ji和Hui Chao团队研究发现金属铱配合物能够用于肿瘤细胞的双光子光动力治疗(Angewandte Chemie 2015,127(47):14255-14258)，双光子光动力治疗的优点是光损伤小和穿透能力强。因此，研究金属配合物用于肿瘤光动力治疗具有极大的临床应用前景。专利CN201611181323.0、CN201710396909.7和CN201810342098.7均公开了用于肿瘤光动力治疗的金属铱配合物，但目前，用于肿瘤光动力治疗的铱配合物依然有限，还需要进一步制备更多的可用于肿瘤光动力治疗的铱配合物，以供临床选择。

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)是活细胞中一种重要的辅酶，在生物介质中能被氧化，并伴随着很高的更新换代频率。在癌细胞中选择性的引起NADH的氧化消耗可能可影响癌细胞内的氧化还原平衡。目前还未见有针对NADH有有光催化氧化作用的金属铱配合物的相关报道。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的上述不足，提供一种新型的金属铱(III)配合物；所述配合物应用于鼻咽癌(CNE-2Z细胞)的光动力治疗具有高的疗效，对人鼻咽上皮细胞(NP-69细胞)有极低的暗毒性，且能对NADH有光催化氧化作用，对于研究高效低毒的铱配合物光敏剂有重要的意义。

本发明的另一目的在于提供所述金属铱(III)配合物的制备方法。