[发明专利]酰胺类化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及酰胺类化合物及其制备方法和用途。具体而言，本发明涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N‑氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，包含其的药物组合物和药盒，其制备方法及其在制备用于治疗STING介导的相关疾病的药物中的用途。

技术领域

本发明涉及酰胺类化合物，包含其的药物组合物和药盒，其制备方法及其在制备STING介导的相关疾病的药物中的用途。

背景技术

STING(Stimulator of interferon gene,干扰素基因刺激蛋白)也被称为TMEM173、MPYS、MITA或者ERIS，是免疫反应中重要的信号分子。当STING受到配体(例如源于细菌的环二核苷酸(cyclic dinucleotide,CDN))刺激活化时，会上调IRF3和NF-κB信号通路。具体而言就是活化的STING招募细胞质中的TANK结合激酶(TBK1)，介导TBK1对IRF3的磷酸化，从而导致干扰素和其它细胞因子的生成。干扰素是一组具有多种功能的活性蛋白，具有调节免疫功能、增强疫苗作用、抗病毒、抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡等功能(Nature,2008,455,674-678；Science Signaling,2012,5,ra20)。此外，STING蛋白还参与肿瘤免疫、自身免疫性炎症、自噬等多种病理和生理过程。STING介导的I型干扰素信号通路是肿瘤特异性T细胞的激活和肿瘤浸润性淋巴细胞浸润的关键步骤，而在肝细胞癌、胃癌及结直肠癌等多种肿瘤组织中，STING低表达促进肿瘤免疫耐受和/或免疫逃逸的发生。大量研究表明，STING激动剂具有显著的抗肿瘤活性。例如，STING激动剂(ADU-S100)在小鼠模型中能够抑制二次接种移植瘤的生长，长时间逆转肿瘤免疫耐受现象，抑制肿瘤复发。

目前，已公开的STING激动剂主要是具有环二核苷酸类似物结构的化合物。如MIW815(ADU-S100)已进入临床1期，招募的患者疾病类型包括Merkel细胞癌、腮腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、乳腺癌、食管癌、集合管癌、卵巢癌、霍奇金淋巴瘤、血管上皮瘤和皮肤-可接触的晚期/转移性实体瘤和淋巴瘤等。

另外，陆续有研究机构公开了非环二核苷酸结构的STING激动剂。例如，WO2018067423公开了一类苯并噻吩类化合物，作为STING激动剂，其用于细胞增殖相关的疾病(如癌症)的治疗。WO2018234805、WO2018234807和WO2018234808也公开了一系列杂环化合物，其可以调节或激活人STING蛋白，用于多种疾病(包括癌症)的治疗。

因此，STING激动剂作为药物在医药行业具有良好的应用前景。为了达到更好的肿瘤治疗效果，更好地满足市场需求，亟需开发出新的高效的STING激动剂。

发明内容

一方面，本发明提供了一类含有酰胺键的化合物，这类化合物对STING信号通路具有很强的激动作用，因此具有更好的肿瘤治疗效果。本发明的化合物还具有多种优异性质，例如良好的物理化学性质(例如溶解度、物理和/或化学稳定性)和良好的安全性等。所述化合物为式I的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药：

其中，

L为(C(R⁵)₂)_m；