[发明专利]一种反式-4-N-Boc-氨基环己烷羧酸的制备方法

说明书

本发明公开了一种反式‑4‑N‑Boc‑氨基环己烷羧酸的制备方法，属于有机合成技术领域。以4‑氧代环己烷羧酸三苯基甲醇酯为原料，经过二步反应得到产品。第一步在路易斯酸催化作用下还原胺化反应，得到反式为主产品，重结晶纯化后得到反式中间体。第二步对反式中间体酸性条件下脱除三苯甲基保护，再在碱性条件下与(Boc)₂O反应得到反式‑4‑N‑Boc‑氨基环己烷羧酸。该方法操作简便，反应收率高，得到的反式产品纯度可达99％以上。

技术领域

本发明涉及一种反式-4-N-Boc-氨基环己烷羧酸的制备方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

反式-4-N-Boc-氨基环己烷羧酸，英文名:trans-4-Boc-aminocyclohexane-1-carboxylic acid，CAS：53292-89-0。反式-4-N-Boc-氨基环己烷羧酸具有良好的药物活性，是一类重要的医药和精细化工中间体，可用于各种精细化工品及药物的合成。反式-4-N-Boc-氨基环己烷羧酸是合成一种基质蛋白酶抑制剂来治疗肿瘤的药物中间体(WO2015/154039,2015；Bioorganic and Medicinal Chemistry,2014,22,3187-3203)。本产品市场需求量在增大，前景很好。

目前该化合物呈现出越来越多的应用价值，然而该化合物的合成文献报道不多，其中文献(US2017/348315,2017,A1)和(European Journ al of Medicinal Chemistry,2001,vol.36,#3,p.265-286)报道了主要采用4-氨基苯甲酸为原料，PtO2高温下催化氢化选择性的得到顺式比反式的4-环已基羧酸为16：49生成，然后与BoC酸酐反应，收率低的在66％。所以现在技术主要问题还是在如何有效氢化生成更多的反式-4-环已基羧酸或者如何分离顺反异构体上面。

因此有必要开发合适的合成方法，以解决有效生成更多的反式产品或者如何分离顺反异构体，且易纯化及操作安全并且适合工业放大生产的制备方法。

发明内容

为了克服上述技术缺陷，本发明提供了一种以4-氧代环己烷羧酸三苯基甲醇酯为原料，经过二步反应得到产品。第一步在路易斯酸催化作用下还原胺化反应，得到反式为主产品，重结晶纯化后得到反式中间体。第二步对反式中间体酸性条件下脱除三苯甲基保护，再在碱性条件下与(Boc)₂O反应得到反式-4-N-Boc-氨基环己烷羧酸。

一种反式-4-N-Boc-氨基环己烷羧酸的制备方法，其特征在于，反应方程式如下：

包括选择性还原胺化反应和氨基保护两步，其具体步骤如下：

第一步：还原胺化

将4-氧代环己烷羧酸三苯基甲酯和三苯基甲胺溶于有机溶剂中，在路易斯酸催化下还原胺化，重结晶得到反式-4-三苯基甲胺环己烷羧酸三苯基甲醇酯。

第二步：脱保护与氨基保护

将反式-4-三苯基甲胺环己烷羧酸三苯基甲酯溶于有机溶剂中，加入酸溶液反应，得到的反式-4-氨基环己烷羧酸盐酸盐；接着在碱性条件下与(Boc)₂O反应得到反式-4-N-Boc-氨基环己烷羧酸。

进一步地，在上述技术方案中，第一步所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、醋酸或者其任意比例的混合物。

进一步地，在上述技术方案中，所述还原胺化试剂选自硼氢化钠、硫代硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠。

进一步地，在上述技术方案中，所述路易斯酸试剂选自氯化锌、四氯化钛或钛酸三异丙酯。