[发明专利]一种利格列汀的制备方法

说明书

本发明提供一种治疗II型糖尿病的利格列汀的制备方法，在碱存在下，8‑溴‑3,7‑二氢‑3‑甲基‑7‑(2‑丁炔基)‑1H‑嘌呤‑2,6‑二酮与(R)‑3‑氨基哌啶二盐酸盐在乙醇中反应，反应完成后过滤浓缩，加水，调pH值到酸性，有机溶剂萃取，除去副产物以及残留原料及其他杂质,调pH值至碱性，水层再次有机溶剂萃取、浓缩，乙醇重结晶得到化合物8‑[(R)‑3‑氨基‑哌啶‑1‑基]‑3,7‑二氢‑3‑甲基‑7‑(2‑丁炔基)‑1H‑嘌呤‑2,6‑二酮；化合物8‑[(R)‑3‑氨基‑哌啶‑1‑基]‑3,7‑二氢‑3‑甲基‑7‑(2‑丁炔基)‑1H‑嘌呤‑2,6‑二酮、4‑甲基‑2‑氯‑甲基喹唑啉和碳酸钾在有机溶剂中反应，制备利格列汀，以较高的收率和纯度获得中间体和产物；缩短了反应周期，降低了生产成本，为最终得到高纯度利格列汀提供了保证。

技术领域

本发明属于化学制药领域，具体涉及降糖药利格列汀的制备工艺。

技术背景

利格列汀(英文名Linagliptin)，化学名为[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮。利格列汀是由德国勃林格殷格翰公司开发的8-(3-氨基哌啶)-黄嘌呤类衍生物WO 2004018468；是一种活性很强的二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，具有高选择性、长效和口服有效的特点，同时具有良好的安全性和耐受性，该药于2011年5月获美国FDA批准上市，用于治疗2型糖尿病，可在饮食控制和体育锻炼的基础上改善2型糖尿病(T2DM)成年患者的血糖控制水平。相对于其它列汀类药物，利格列汀具有优异的肾脏安全性。它对肾功能损害的患者或年龄大于75岁的老年人皆不需要调整剂量，从而大大扩大了用药人群范围，提高了患者用药的依从性。

目前，利格列汀的合成主要是以3-甲基-8-卤代黄嘌呤为基本母核，依次在9位氮原子上连接丁炔基制得化合物Ⅱ的利格列汀中间体，再在1位氮原子连接喹唑啉环，8位碳原子连接(R)-3-氨基哌啶而得。现有技术中公开的方法，通常采用含有卤代喹唑啉基团的化合物与卤代的嘌呤衍生物反应，分离得到中间化合物(8-溴-7-(2-丁炔基)-3，7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮)，然后将与基团保护的哌啶衍生物反应得到中间体(1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-2,6-二酮-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤)，然后脱保护基的方法得到终产物利格列汀。

现有技术中的制备工艺均存在生产工艺复杂、中间体和产物纯度不高、后续纯化工艺困难、增加生产成本等问题，限制了该药物的工业化生产。由于现有技术中存在的技术困难，有需要寻找一种新的利格列汀工业化生产方法。

发明内容

为了解决上述利格列汀中间体制备的技术问题，本发明提供了一种苯甲酸利格列汀的制备方法，该方法工艺简单，以较高产率和纯度获得目标产物，适合工业化生产。

本发明提供了一种利格列汀的制备方法，包括以下步骤：

(1)在碱存在下，8-溴-3,7-二氢-3-甲基-7-(2-丁炔基)-1H-嘌呤-2,6-二酮与(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐在乙醇中反应，反应完成后过滤浓缩，加水，调pH值到酸性，有机溶剂萃取，除去副产物以及残留原料及其他杂质,调pH值至碱性，水层再次有机溶剂萃取、浓缩，乙醇重结晶得到化合物8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-3,7-二氢-3-甲基-7-(2-丁炔基)-1H-嘌呤-2,6-二酮；

(2)化合物8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-3,7-二氢-3-甲基-7-(2-丁炔基)-1H-嘌呤-2,6-二酮、4-甲基-2-氯-甲基喹唑啉和碳酸钾在有机溶剂中反应，制备利格列汀。

上述利格列汀的制备方法，步骤(1)所述碱选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的任一种。