[发明专利]一种利格列汀的制备方法有效
| 申请号： | 201910109619.9 | 申请日： | 2019-02-11 |
| 公开（公告）号： | CN109761983B | 公开（公告）日： | 2022-03-04 |
| 发明（设计）人： | 阎德文;谭回;左馨;李海燕;陈润添 | 申请（专利权）人： | 深圳市第二人民医院 |
| 主分类号： | C07D473/04 | 分类号： | C07D473/04 |
| 代理公司： | 北京开阳星知识产权代理有限公司 11710 | 代理人： | 姚金金 |
| 地址： | 518035 广东*** | 国省代码： | 广东;44 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 利格列汀 制备 方法 | ||
1.一种利格列汀的制备方法，包括以下步骤：
(1)8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-3,7-二氢-3-甲基-7-(2-丁炔基)-1H-嘌呤-2,6-二酮的制备；
将8-溴-3,7-二氢-3-甲基-7-(2-丁炔基)-1H-嘌呤-2,6-二酮200mmol与(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐250mmol、碳酸氢钾800mmol和600mL乙醇加入反应器，搅拌均匀，升温至70℃，反应5小时，反应完成，过滤浓缩，加水1000mL，盐酸调pH值到酸性，300mL乙酸异丙酯萃取，除去副产物以及残留原料及其他杂质,碳酸钾调pH值至碱性，水层600mL二氯甲烷萃取两次、浓缩，乙醇重结晶得到化合物8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-3,7-二氢-3-甲基-7-(2-丁炔基)-1H-嘌呤-2,6-二酮；
或，将8-溴-3,7-二氢-3-甲基-7-(2-丁炔基)-1H-嘌呤-2,6-二酮200mmol与(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐220mmol、碳酸氢钾600mmol和600mL乙醇加入反应器，搅拌均匀，升温至70℃，反应6小时，反应完成，过滤浓缩，加水1000mL，盐酸调pH值到酸性，300mL乙酸乙酯萃取，除去副产物以及残留原料及其他杂质,碳酸钾调pH值至碱性，水层600mL二氯甲烷萃取两次、浓缩，乙醇重结晶得到化合物8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-3,7-二氢-3-甲基-7-(2-丁炔基)-1H-嘌呤-2,6-二酮；
(2)利格列汀的制备；
将化合物8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-3,7-二氢-3-甲基-7-(2-丁炔基)-1H-嘌呤-2,6-二酮100mmol、4-甲基-2-氯-甲基喹唑啉120mmol和碳酸钾150mmol和N,N-二甲基甲酰胺200ml加入反应器中，搅拌搅拌，升温至80℃反应8小时，反应完全后，降温，加入1200ml水中，析出固体，过滤，所得固体加入500ml二氯甲烷和500ml水中，搅拌分层，有机层蒸干，向残渣中加入400mL的乙醇，升温至70～75℃，搅拌使固体完全溶解并保温0.5h；然后缓慢降温至室温析晶，在室温下搅拌4h后，加入300mL的甲基叔丁基醚，冷却至5℃，保温搅拌2h；过滤，滤饼用100mL的甲基叔丁基醚洗涤，干燥，得到利格列汀；
或，将化合物8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-3,7-二氢-3-甲基-7-(2-丁炔基)-1H-嘌呤-2,6-二酮100mmol、4-甲基-2-氯-甲基喹唑啉150mmol和碳酸钾160mmol和N,N-二甲基甲酰胺200ml加入反应器中，搅拌搅拌，升温至80℃反应10小时，反应完全后，降温，加入1200ml水中，析出固体，过滤，所得固体加入500ml二氯甲烷和500ml水中，搅拌分层，有机层蒸干，向残渣中加入400mL的乙醇，升温至70～75℃，搅拌使固体完全溶解并保温0.5h；然后缓慢降温至室温析晶，在室温下搅拌4h后，加入300mL的甲基叔丁基醚，冷却至5℃，保温搅拌2h；过滤，滤饼用100mL的甲基叔丁基醚洗涤，干燥，得到利格列汀。
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