[发明专利]吖啶衍生物的新晶型、制备方法及其应用

说明书

本发明公开了吖啶衍生物‑琥珀八氢氨吖啶的晶型L、晶型I、晶型M、晶型B、晶型K。本发明的晶型通过气固扩散、反溶剂添加试验、缓慢挥发、缓慢降温、室温悬浮搅拌、50℃悬浮搅拌、50‑5℃循环搅拌、气液扩散、高聚物诱导(挥发)等方法中的一种或多种方法制备而成。可根据不同晶型的物理化学性质选择合适的晶型用于后续开发和研究以满足不同给药需求。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及吖啶衍生物新晶型、制备方法及其应用。

背景技术

琥珀八氢氨吖啶，化学名为1,2,3,4,5,6,7,8-八氢吖啶-9-氨基琥珀酸盐，分子式为C₁₇H₂₄N₂O₄，分子量为320.38，为双重的胆碱酯酶抑制剂，能可逆的抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶，对乙酰胆碱酯酶选择性约是丁酰胆碱酯酶的10倍。经相关试验表明琥珀八氢氨吖啶能穿透血脑屏障，抑制脑内乙酰胆碱酯酶，改善阿尔茨海默病相关症状。琥珀八氢氨吖啶是一种全新的化合物，与现有的乙酰胆碱酯酶抑制剂结构均不同。该化合物的合成是全新的化学反应过程，经查新检索，未见有国内外文献报道，工艺技术属首创；该化合物化学合成工艺路线短，原料易得，反应条件温和，不需要高温、高压，废液可回收使用，易于“三废”处理，符合国家环保政策，具有产业化生产的技术基础。

琥珀八氢氨吖啶属于吖啶衍生物，已经通过国家临床前新药审批，药理实验证实，该药对东莨菪碱引起的大小鼠学习记忆的损害有预防作用，对海人藻酸，β-淀粉样蛋白及注射D-半乳糖引起的老年性痴呆有治疗作用；对结扎双侧颈动脉及内注射微小栓子引起的血管性痴呆有治疗作用，

药物晶型多态性对临床疗效的影响是目前药学界比较关注的问题。同一种药物在疗效上存在差异，其原因除了因生产工艺不同而产生的质量差异外，另一个可能原因就是药物晶型对生物利用度的影响。药物因晶型不同(晶型自由能差异以及分子间作用力不同)导致其生物利用度不同，进而影响药物在体内的吸收，产生药效差异。有研究表明，造成仿制药与原研药、不同企业生产的同种药物、同一企业同种药物的不同生产批次临床疗效差异的原因，大多数是由于固体药物的晶型物质存在状态变化。如，那格列奈的S晶型与临床使用的H晶型溶解度均明显B晶型；阿司匹林有晶型Ⅰ和晶型Ⅱ，相同给药剂量下服用Ⅱ型的血药浓度超出Ⅰ型达70％。

目前，文献对于药物晶型的报道大多集中在药物晶型制备和表征及其多晶型的存在形式上，而对药物不同晶型间生物利用度的差异研究则较少涉及。这提示我们需进一步掌握各种固体药物的晶型种类，发现其优势晶型，摸索引起晶型变化的各种控制条件，保证药物晶型的稳定性，改善药物的溶出速率和生物利用度，从而提高临床疗效和安全性。

发明内容

本发明提供了一种琥珀八氢氨吖啶晶型L，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为10.3°±0.2°，21.4°±0.2°，13.9°±0.2°的相应位置对应有主要特征衍射峰。

进一步，晶型L的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为9.9°±0.2°，22.2°±0.2°，18.9°±0.2°的相应位置对应有次要特征衍射峰。

更进一步，晶型L的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为17.5°±0.2°，25.3°±0.2°，18.1°±0.2°的相应位置对应有再次特征衍射峰。

晶型L具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图。

本发明提供了一种琥珀八氢氨吖啶晶型I，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为9.1°±0.2°，10.0°±0.2°，16.9°±0.2°的相应位置对应有主要特征衍射峰。

进一步，晶型I的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为23.9°±0.2°，12.4°±0.2°，24.5°±0.2°的相应位置对应有次要特征衍射峰。