[发明专利]一种合成3-氯-噻吩[2,3,-b]吡啶衍生物的方法

说明书

本发明提供了一种合成3‑氯‑噻吩[2,3,‑b]吡啶衍生物的方法，所述方法通过一步反应由3‑炔基吡啶衍生物在含吡啶或吡啶衍生物的溶剂中反应，直接获得目标产物；反应步骤大大简化，收率显著提高，非常适合产业化使用。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种合成3-氯-噻吩[2,3,-b]吡啶衍生物的方法。

背景技术

吲哚是一种重要化学结构,存在于众多的天然产物和药物分子中。噻吩[2,3,-b]吡啶作为吲哚的电子等排体，在药物研究中也受到重视(参见Journal of MedicinalChemistry,56(6),2606-2618,2013；Nature Chemistry,7(12),968-979,2015；Journal ofMedicinal Chemistry,59(24),11148-11160,2016)。但是目前对于3-位N或者O取代噻吩[2,3,-b]吡啶的合成方法有许多的局限性，还达不到简单方便，广泛适用。对于这样的一类目标化合物3-氯-噻吩[2,3,-b]吡啶衍生物是一类有用的有机合成中间体。对于3-位N或者O取代的噻吩[2,3,-b]吡啶衍生物目前文献中常用的合成方法主要包括以下几种：

方法1：以2-氯-3-氰基吡啶为起始原料经过三步反应合成(参见Journal ofHeterocyclic Chemistry,52(3),880-887,2015)，反应路线如下：

该方法主要存在的问题主要是线性合成，路线长，整体收率较低。

方法2：WO 2004000846公开了如下的制备方法，该方法的主要问题是通过线形合成路线引入各个取代基团，路线太长，不适合商业化生产。

方法3：ChemicalPharmaceutical Bulletin,55(4),613-624,2007公开如下制备方法：

该路线同样存在，反应步骤繁琐，总体收率低的缺陷。

方法4：Aust.J.Chem.,1978,31,617公开了一种制备3-氯-噻吩[2,3,-b]吡啶衍生的方法，该方法反应时间长，需要在二氯亚砜中回流6天，并且产品收率仅为4％，

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种合成3-氯-噻吩[2,3,-b]吡啶衍生物的新方法。

首先，本发明提供了一种化合物NT02的制备方法，包括，将化合物NT01与二氯亚砜反应，转化成化合物NT02，

其中，反应溶剂选自吡啶，C_1～6烷基取代的吡啶，C_1～6烷基取代的氨基吡啶，卤代烃，或其混合液；R₁，R₂，R₃，R₄独立的选自H，C_1-10的直链或者支链烷基，C_1-10烷氧基，环烷基，芳基，杂环基团，卤素，羟基，含保护基的羟基，氨基，含保护基的氨基，羧基，酯基，硝基，氰基，醛基，乙烯基，烯丙基；

或者R₁与R₂相连接与苯环上临近的两个碳原子共同形成含4～6个碳原子的环，R₃选自H，C_1-10的直链或者支链烷基，环烷基，芳基，杂环基团，卤素，羟基，含保护基的羟基，氨基，含保护基的氨基，羧基，酯基，硝基，氰基，醛基，乙烯基，烯丙基；