[发明专利]一种吉西他滨关键中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种吉西他滨关键中间体的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。为了解决现有的不能回收苏式副产物的问题，提供一种吉西他滨关键中间体的制备方法，包括在惰性有机溶剂中，使2‑脱氧‑2,2‑二氟‑D‑苏式‑五呋喃糖‑3,5‑二苯甲酯‑1‑甲磺酸酯在弱碱性有机碱和水存在下进行水解反应脱除甲磺酰基；再在缚酸剂存在下，与甲磺酰氯在‑65℃以下进行反应生成2‑脱氧‑2,2‑二氟‑D‑赤式‑五呋喃糖‑3,5‑二苯甲酯‑1‑甲磺酸酯。本发明能够有效使苏式转化回赤式且具有收率和纯度高的效果。

技术领域

本发明涉及一种吉西他滨关键中间体的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。

背景技术

2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯是合成吉西他滨的关键中间体，虽然，现有技术中关于该中间体的合成方法较多，但是，现有的在合成该关键中间体时大多不能很好的区分立体选择性(手性选择性)，ee值较低，基本上是苏式和赤式构型一起形成的混合体系，且形成的副产物苏式构型的含量较高，使赤式构型的产物纯度含量只能达到60％-70％之间。如现有的有是以2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮-3,5-二安息香酸盐经红铝还原，再经甲磺酰氯酯化合成，或者以2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮-3,5-二安息香酸盐经硼氢化钠还原，再经甲磺酸氯酯化合成。这些反应生成的副产物都是2-脱氧-2,2-二氟-D-苏式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯，需将形成的副产物进行精制或拆分处理除去，以达到分离异构体的目的；然而，目前还没有对2-脱氧-2,2-二氟-D-苏式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯进行回收，在通过精制处理后，将该苏式构型的副产物都当作固废处理，不仅造成生产成本过高，而且对环境造成污染。

发明内容

本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种吉西他滨关键中间体的制备方法，解决的问题是如何有效利用苏式构型副产物转化为赤式构型产物，且产物具有高收率和高赤式含量。

本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种吉西他滨关键中间体的制备方法，该方法包括以下步骤：

A、在惰性有机溶剂中，使式Ⅰ化合物2-脱氧-2,2-二氟-D-苏式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯在弱碱性有机碱和水存在的条件下进行水解反应脱除甲磺酰基生成式Ⅱ化合物；

B、在缚酸剂存在下，使式Ⅱ化合物与甲磺酰氯在-65℃以下的低温条件下进行反应生成产物式Ⅲ化合物；

通过采用弱碱性有机碱将苏式结构原料中的甲磺酰基进行水解脱除，又能够有效的避免苯甲酯脱落，使能够保证中间体的含量；同时，通过水解后，使中间体的构型发生转变，而该中间体在与甲基磺酰氯反应时若按照一般的温度条件下如0℃左右时反应，很难有效的控制反应的效率且赤式构型的收率较低，仍会产生苏式构型的副产物；而本发明人在研究的过程中发现通过使该反应在-65℃以下的低温条件下进行反应，能够实现构型的有效转化，具有立体选择性高的特点，使反应具有高立体选择性，实现得到的产物ee值高，得到的吉西他滨关键中间体(2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯)具有赤式结构的含量达到99％以上，收率也能够达到90％以上，具有高收率和高赤式含量的效果。利用本发明的方法有效的实现对现有的反应过程中产生的苏式构型副产物进行有效的回收，避免了原料的浪费，也有效的减少了现有对于精制或拆分出来的苏式构型副产物无法回收，只能当固废处理的问题，使更有利于减少环境污染。

在上述吉西他滨关键中间体的制备方法中，作为优选，步骤A中所述弱碱性有机碱选自三乙胺、吡啶和DMAP中的一种或几种。能够更有效的使甲磺酰基进行脱除，又能够更有效的避免苯甲酯被水解，减少了副产物的产生，更有利于提高产物的收率和含量。最好使采用三乙胺进行。作为更进一步的优选，步骤A中所述弱碱性有机碱的用量为式Ⅰ化合物的质量的6％～8％。