[发明专利]丁苯酞脂微球注射液及其制备方法

说明书

本发明提供了一种丁苯酞脂微球注射液及其制备方法，所述丁苯酞脂微球注射液包括油脂类化合物、丁苯酞和注射用水，所述油脂类化合物、丁苯酞和注射用水的重量比为1：0.001‑0.003：3‑8。本发明的丁苯酞脂微球注射液的浓度较低，相比脂肪乳剂，稳定性更高，对于最佳治疗时间为6小时内的脑卒中等心脑血管疾病具有极好的治疗效果；同时还具有相对较小的平均粒径，且跨距指数低，即粒径分布小，同时具有较大的Zeta电位绝对值，从而具有良好的稳定性。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，更具体地，涉及一种丁苯酞脂微球注射液及其制备方法。

背景技术

3-正丁基苯酞(3-n-butylphthalide，简称NBP)，全名3-丁基-1(H)-异苯并呋喃酮，又名芹菜甲素，是从芹菜籽中提取出来的消旋体，也可人工合成。NBP可以缩小局灶性脑缺血后的梗死灶，增加缺血区脑血流量和改善脑缺血区微循环，保护线粒体功能，减轻神经功能损伤的程度，改善全脑缺血后脑的能量代谢等，作用于脑缺血病理的多个环节。中国专利98125618.X、03137457.3、200310100222.2和200410001748.X分别公布了丁苯酞在抗血栓形成及抗血小板聚集、左旋正丁基苯酞在预防和治疗痴呆、脑梗塞及脑缺血药物中的应用。

由于丁苯酞是油状液体，对静脉给药带来较大的困难，目前上市的只有软胶囊和注射液(输液)，软胶囊是将其溶于油相制成软胶囊，直接口服，但该药体内半衰期短，首过效应强。因此，常规的口服给药制剂存在着起效慢、生物利用度低等问题。而对于脑卒中等心脑血管疾病发病后的6小时内为最佳治疗时间。此外，丁苯酞软胶囊还存在着毒副作用高的问题，例如注射液是用羟丙基β-环糊精助溶后给予静脉滴注，但羟丙基β-环糊精的肾毒性较高，不容忽视。

为此，专利CN100367951C公开了一种丁苯酞静脉乳剂及其应用，其优势在于：掩盖丁苯酞的特殊香味；增加丁苯酞的溶解度和稳定性，从而提高生物利用度；静脉注射乳剂后，可增加丁苯酞脑组织的靶向性，降低其毒副作用等。但是，该丁苯酞静脉乳剂依旧存在着主药浓度大(1～5g/100ml)、粒径大且分布广以及乳剂稳定性差等问题。因此，上述问题可能导致丁苯酞乳剂药效降低，无法长期保存，乳剂易于团聚甚至不可用等结果。

发明内容

本发明需要解决的问题是丁苯酞乳剂粒径大且分布广以及稳定性差等问题；提供一种丁苯酞脂微球注射液，使具有主药浓度低(13.5～40mg/100ml)，同时产生的毒副作用相应较低，具有相对较小的平均粒径，且粒径分布窄，并且具有较大的Z电位绝对值，具有良好的稳定性。

本发明提供了一种丁苯酞脂微球注射液，包括油脂类化合物、丁苯酞和注射用水，其中，所述油脂类化合物、丁苯酞和注射用水的重量比为1：0.001-0.003：3-8。

根据本发明的一个实施方式，所述油脂类化合物包括大豆油、蛋黄卵磷脂、甘油和油酸钠。

根据本发明的一个实施方式，基于100重量份的所述油脂类化合物，包括，所述大豆油70-80重量份；蛋黄卵磷脂5-10重量份；甘油15-20重量份；油酸钠0.1-0.5重量份。

根据本发明的一个实施方式，所述的丁苯酞脂微球注射液，其脂微球平均粒径为50-300nm。

根据本发明的一个实施方式，所述的丁苯酞脂微球注射液，其脂微球平均粒径为100-250nm。