[发明专利]基于肠道微生物信息预测治疗响应性的模型

说明书

本发明涉及使用肠道微生物信息来预测患者对免疫检查点抑制剂例如PD‑1信号通路抑制剂治疗的响应性的方法。本发明还涉及用于检测肠道微生物的序列和组合物，及其相关用途。

技术领域

本发明一般涉及疾病治疗领域。具体而言，本发明涉及使用肠道微生物信息来预测患者对免疫检查点抑制剂例如PD-1/PD-L1抑制剂治疗的响应性的方法。本发明还涉及用于检测肠道微生物以实施上述方法的序列和组合物，及其相关用途。

技术背景

手术，化疗和放疗，是传统癌症治疗的“三驾马车”。然而这些传统方法普遍存在治愈率不高，易复发，副作用大等特点。近年来，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICI)逐渐成为癌症治疗中的新星。这类药物通过阻断PD-1/PD-L1、CTLA-4等免疫检查点分子的受体与配体的结合从而有效阻止共抑制因子对T细胞的抑制作用，促进T细胞的进一步活化、增殖和分化，最终实现对肿瘤细胞的清除作用。

PD-1(programmed death-1，程序性死亡受体-1)是由T细胞表达的一类免疫检查点(immune checkpoint)分子，其属于CD28超家族成员。PD-1是一类重要的免疫抑制分子，其作为“关闭的开关”发挥功能，抑制T细胞攻击体内的其它细胞。当T细胞表面的PD-1与体内正常细胞上表达的PD-1配体PD-L1(programmed death ligand-1，程序性死亡配体-1)时，T细胞的细胞杀伤效果受到抑制。肿瘤细胞利用这一机制逃避T细胞的免疫攻击，其表达大量PD-L1，以与T细胞表面的PD-1结合，抑制其细胞杀伤效果。针对PD-1或PD-L1免疫检查点的抑制剂，例如单克隆抗体药物能够阻断PD-1与PD-L1结合，抑制其下游信号传导，从而增强T细胞对肿瘤细胞的免疫杀伤作用。以PD-1为靶点的免疫调节在抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病和器官移植存活方面均有重要意义。根据目前的临床研究和临床前研究，PD-1抗体药物在多种癌症的治疗中表现出显著的效果，包括多种消化道癌症、黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌等。一部分接受PD-1抗体治疗的患者能够获得长期持久的疗效。

然而，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂在癌症治疗方面也存在诸多问题，其中以响应率低最为突出。研究表明，靶向PD-1/PD-L1的药物治疗的患者响应率通常不超过40％，而采用CTLA-4单抗药物-ipilimumab治疗的患者其响应率仅约为15％，并且其中一部分患者仅为局部应答。此外，此类治疗还存在以下问题：起效慢，其中位起效时间为12周，可能会耽误患者的救治时间；部分患者治疗效果较差；在患者体内引起副作用，诸如结肠炎、腹泻、皮炎、肝炎、内分泌疾病等免疫相关不良反应(immune-related adverseevents,irAEs)，可能导致治疗提前终止；以及价格昂贵，令普通患者难以承担。

如何精准筛选免疫检查点抑制剂例如PD-1/PD-L1抑制剂的适用患者人群，如何增强此类抑制剂的效果并扩大药物的适用人群，已成为临床研究上迫切需要解决的问题。尽管现有技术中已经存在一些用于预测PD-1/PD-L1抑制剂药物疗效的指标，例如PD-L1表达水平、MSI/dMMR、肿瘤突变负荷(tumor mutational burden，TMB)等，但是这些指标在各种肿瘤类型中的表现好坏不一。TMB是目前使用得较多的指标，但由于不同种类的癌症的突变率不同，因此TMB对不同种类的癌症患者接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的响应性的预测准确性也不一致，目前其报道的准确性约为70％左右。

因此，本领域中对于以高准确性预测患者对免疫检查点抑制剂例如PD-1/PD-L1抑制剂治疗的响应性的新的方法仍然存在需要。

发明内容