[发明专利]一种融合蛋白在制备治疗丙型肝炎药物中的应用

说明书

本发明涉及生物技术领域，特别涉及一种融合蛋白在制备治疗丙型肝炎药物中的应用。该融合蛋白的氨基酸序列选自如下一种：1)如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列；2)至少80％同一性的氨基酸序列；3)修饰后的氨基酸序列。本发明研究发现，融合蛋白通过阻断细胞凋亡通路，来减少丙型肝炎产生的肝损伤，以达到保护肝功能的作用。本发明作为治疗丙型肝炎的一种新型候选药物，作用机理新颖、靶点明确，疗效显著，安全性高，极具开发潜力。

技术领域

本发明涉及生物技术领域，特别涉及一种融合蛋白在制备治疗丙型肝炎药物中的应用。

背景技术

丙型肝炎为丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)引起的全球性传染病。目前全球感染率约为3％，感染者约为2亿人。我国在2010年公布了一般人群的血清抗HCV阳性率为0.43％。丙型肝炎以输血为主要传播途径。15％-40％的感染者6个月内感染症状可自行消失，剩余60％-85％发展为慢性丙型肝炎，其中约20％的慢性丙型肝炎患者在慢性感染HCV后20年左右的时间内发展为肝硬化甚至肝脏衰竭或HCV相关的肝细胞癌。

丙型肝炎病毒的感染是一个世界性卫生问题。普遍认为机体对病毒抗原的免疫应答参与了HCV感染性肝组织损伤，而且应答强度与病毒感染的发病过程及结局相关，然而这一机制的分子细胞学依据尚不明确。越来越多的证据表明，肝细胞凋亡在病毒性肝炎的发病机制中起重要作用。丙型肝炎中肝细胞出现凋亡的形态学改变早在七十年代末就已有报道，随后人们又逐渐认识到急慢型肝炎中的特征性病理改变，如肝小叶内的点状坏死及汇管区边缘的嗜酸性坏死的实质均为凋亡，而且原位末端转移标记实验显示，丙型肝炎病人肝组织中肝细胞凋亡的数量显著高于正常人，表明肝细胞凋亡是病毒性肝炎的一重要病理现象。早期实验表明，抑制细胞凋亡将减轻甚至不引起炎症反应，提示肝细胞凋亡可能是肝组织随后出现炎症的先决条件。TRAIL(TNF-related apoptosis-inducing ligand)是TNF家族的成员，主要表达在CD11c+树突状细胞、气道上皮细胞、人外周血T淋巴细胞、自然杀伤细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和单核细胞中，能够被细胞因子或抗原活化。研究表明，采用组织培养模式系统研究TRAIL介导的细胞凋亡，结果发现丙型肝炎病毒非结构蛋白是活化TRAIL的重要调节因子，推测丙型肝炎病毒感染激活TRAIL介导的细胞凋亡，代表了一个新的机体抵抗病毒机制，说明丙型肝炎病毒感染的肝细胞对TRAIL诱导的凋亡敏感性较正常肝细胞高。已有研究报道，相对健康人，慢性HCV感染的病人外周血淋巴细胞的Trail基因表达水平显著升高，TRAIL蛋白表达水平也显著升高。HCV感染通过上调死亡受体4和死亡受体5使肝细胞对TRAIL诱导的凋亡更敏感。在HCV感染病人的临床治疗中，已发现随着PEG-干扰素2a的治疗，病人血清中HCV-RNA和可溶性TRAIL的水平逐渐下降。这些结果表明，TRAIL通路的相关分子可以成为治疗丙型肝炎的关键靶点。

目前丙型肝炎的预防尚无疫苗可用。早期最有效的丙型肝炎标准治疗方案是聚乙二醇化干扰素ɑ(PEG-IFN-ɑ)与利巴韦林(ribavirin,RBV)联合应用24-48周，但只有40％-50％的基因型为1型患者或约80％的基因型为2或3型患者得到有效治愈。2011年，新的标准三联疗法获美国FDA认证，该疗法在传统抗丙型肝炎标准方案基础上加入了两种新批准的蛋白酶抑制剂中的一种，使得对HCV基因1型感染治愈率提高到约70％，但是其副反应、抗药性以及药物间相互作用等问题依然严重。因此，寻找有效的并且安全的新型抗炎药对治疗丙型肝炎有着重要的意义。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种融合蛋白在制备治疗丙型肝炎药物中的应用。该蛋白可有效治疗丙型肝炎。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种融合蛋白在制备治疗丙型肝炎药物中的应用，该融合蛋白的氨基酸序列选自如下一种：

1)如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列；