[发明专利]联苯二唑类衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明属于药物化学合成领域，尤其涉及一种联苯二唑类衍生物及其制备方法，本发明还涉及二唑类衍生物在制备治疗由于真菌或细菌感染引起的各类疾病的药物中的应用。本发明限定的联苯二唑类衍生物经体外抗菌活性测试，表明该类化合物具有较强的抗真菌和抗细菌活性，与现有的抗菌药物相比，具有结构新颖、高效、广谱等优点，因此本发明限定的联苯二唑类衍生物具有很好的应用前景。

技术领域

本发明属于药物合成领域，尤其涉及一种联苯二唑类衍生物及其制备方法，本发明还涉及二唑类衍生物在制备治疗由于真菌或细菌感染引起的各类疾病的药物中的应用。

背景技术

真菌感染是一种常见病，可根据感染部位的不同，分为浅部真菌感染和深部真菌感染。其中，浅部真菌感染的发病率较高，可引起皮肤、指甲、粘膜等处的感染，但一般不会导致严重的后果；浅部真菌感染主要致病菌为毛癣菌、表皮癣菌等。深部真菌感染又称为系统性真菌感染，近些年随着免疫抑制剂、广谱抗生素的大量使用、癌症患者的放化疗和艾滋病患者的日益增多，严重损害了人体的正常免疫功能，使得深部真菌感染的发病率越来越高；念珠菌、隐球菌和烟曲霉是导致深部真菌感染的三大主要致病菌；另外，据报道结合菌、镰刀菌和丝孢菌也能够导致深部真菌感染。临床上，治疗浅部真菌感染的药物相对较多，而治疗深部真菌感染药物比较有限，仅有两性霉素B和唑类(氟康唑、伊曲康唑等)抗菌药物。而且，由于真菌细胞与人类细胞同属真核细胞，二者的相似性较高，使得抗真菌药物缺乏对人体细胞的选择性，导致较强的毒副作用，难以满足临床的治疗需求。例如：两性霉素B虽然有着较强的抗真菌活性，但只能静脉注射且肾毒性较大，严重限制了其临床应用；酮康唑作为第一个口服的广谱抗真菌药物，由于较强的肝肾毒性及胃肠道反应，于2015年在中国停止生产销售使用；应用较为广泛的伊曲康唑，能够抑制细胞色素P4503A4，与其他药物同时服药时会产生严重的相互作用；5-氟胞嘧啶抗菌谱较窄，且较易产生耐药性；同样，特比萘芬抗菌谱也较窄，仅用于浅部真菌感染。另外，由于抗真菌药物的广泛使用，导致真菌的耐药性问题也变得日趋严重。因此，亟需寻找安全、高效、低毒、广谱的抗真菌药物已经成为研究的热点。

细菌感染是临床上另一种常见病，通常致病菌侵入血循环中生长繁殖，产生毒素和其他代谢产物所引起的急性全身性感染，临床上以寒战、高热、皮疹、关节痛及肝脾肿大为特征，部分可有感染性休克和迁徙性病灶。临床上部分患者还可出现烦躁、四肢厥冷及紫绀、脉细速、呼吸增快、血压下降等。尤其是老人、儿童、有慢性病或免疫功能低下者、治疗不及时会有并发症者，可发展为败血症或者脓毒血症。细菌是许多疾病的病原体，包括肺结核、淋病、炭疽病、梅毒、鼠疫、砂眼等疾病都是由细菌所引发。例如，几种革兰氏阳性物种造成人类疾病，最常见的生物体包括葡萄球菌属、链球菌属、肠球菌属、梭菌属、杆菌属、棒状杆菌属和李斯特菌属；临床上难治性耐药细菌的实例包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)和耐万古霉素肠球菌(VRE)。虽然，抗生素的使用使人类许多严重的细菌感染性疾病得到有效控制，但抗生素的广泛使用也导致了耐药菌株的增加，降低了现有抗生素的抗菌效率。但是，由于细菌已经对现有抗生素产生耐药性、高毒性菌株的传播和没有可利用的更有效的新型抗菌剂，细菌性传染病的治疗变得更加困难和昂贵。目前认为，最有前景的治疗策略应是不致死病原菌细胞而仅削弱病原菌的致病毒性，该策略不威胁病原菌自身的生存而不会引起耐药性问题。近来的研究发现，病原菌的致病性是由一种密度依赖的群体感应系统(QS)调控，群体感应系统通过介导致病基因的表达以实现其致病性。当致病菌密度达到一定程度时，致病菌自身合成、释放某种信号分子，能够启动相关基因的表达，调控致病菌的多种生物行为，诸如生物发光、产生毒素、形成生物膜、产生抗生素等。