[发明专利]治疗神经系统损伤的组合物和方法

说明书

公开了治疗创伤性脑损伤(TBI)的方法和组合物。一种脑损伤‑特异性4‑氨基酸肽(序列CAQK)，通过在急性脑损伤小鼠中开展体内噬菌体展示筛选鉴定，结果表明，其与小鼠和人类脑损伤选择性结合，而且，当全身注射时，特异性归巢到穿透性或非穿透性(控制性皮层撞击)脑损伤模型中的损伤部位。重要的是，所述肽独立地产生治疗效果，从而可以在没有其它任何治疗化合物时使用。

交叉引用

本申请要求2017年12月7日提交的第62/595,797号美国临时专利申请的权益，该申请通过引用而整体并入本申请中。

技术领域

本发明大体上涉及分子医学和脑生物学领域，更具体地说，涉及选择性归巢到急性脑损伤部位并在所述部位产生治疗效果的分子。

背景技术

急性脑损伤，例如，创伤性脑损伤(TBI)破坏大脑的正常功能，通常导致预后功能恢复和存活情况较差。TBI被称为“无声的流行病”，是年龄1岁至44岁的儿童、青少年和活跃的成年人死亡和发病的首要原因，美国每年发病率达250万人(Coronado et al.,J.SafetyRes.43:299-307(2012))。TBI会导致急性和潜在长期神经机能障碍，包括发展成慢性创伤性脑病变(CTE)或甚至阿尔茨海默病(Smith et al.,Nat.Rev.Neurology 9:211-221(2013))。大多数与打斗-有关的TBI因大脑穿透性损伤而变得格外复杂，穿透性损伤通常比非-穿透性损伤甚至更难处理(Bell et al.,J.Trauma 66:S104-111(2009))。尽管TBI对社会经济具有重大影响，但是，其治疗仅限于姑息治疗，并没有任何具有长期益处的特定治疗方法。

血脑屏障(BBB)被认为是系统治疗中枢神经系统(CNS)疾病的主要障碍。因此，人们探索了脑内局部给药，但是，这种治疗在临床中具有局限性。在急性脑损伤和几种脑血管疾病中，包括中风、高血压和局部缺血，BBB被暂时破坏，允许大分子和神经保护药物从全身循环进入到血管外。事实上，人们通过脑实质内血清蛋白泄漏情况来测定BBB完整性(Kuroiwa et al.,Acta Neuropathologica 76:62-70(1988))。但是，损伤区域中被动积聚的蛋白质缺少特异性结合，会导致停留时间短，随后随着时间延长而被清除出去。由于这种清除性，全身给药的治疗效果受到极大的限制。

以前的研究采用体内噬菌体展示来原位探测特异性分子标签，发现归巢肽对不同的病理具有特异性，包括肿瘤、动脉粥样硬化斑块和创伤(Ruoslahti,Nat.Rev.Cancer 2:83-90(2002)；Ruoslahti,Adv.Mater.24:3747-3756(2012)；Teesalu et al.,MethodsEnzymol.503:35-56(2012))。急性和复杂事件(如TBI)适合类似的方法，因为据报道，蛋白质表达中存在位点-特异性分子变化(Natale et al.,J.Neurotrauma 20:907-927(2003))。

目前治疗脑损伤的方法是侵入式的，增加了损伤的并发症。

本发明的目的是提供一种识别神经系统损伤部位特异性分子变化并在所述部位提供治疗效果的肽。

本发明的另一个目的是提供一种选择性归巢到神经系统损伤部位并在所述部位提供治疗效果的肽。

本发明的另一个目的是提供一种选择性归巢到神经系统损伤部位并在所述神经系统损伤部位提供治疗效果的组合物。

本发明的另一个目的是提供一种选择性靶向神经系统损伤部位的方法。

本发明的另一个目的是提供一种采用对神经系统损伤具有治疗效果的肽，选择性靶向神经系统损伤部位，从而治疗系统损伤的方法。