[发明专利]EZH2抑制剂组合疗法

说明书

本发明涉及包含EZH2抑制剂及化学治疗剂的组合疗法，以及相关的药物组合物、治疗方法及药物用途。

发明领域

本发明涉及可用于治疗癌症的组合疗法。尤其，本发明涉及包含zeste增强子同源物2(EZH2)抑制剂或其药物上可接受的盐与化学治疗剂或其药物上可接受的盐的组合疗法。本发明还涉及相关的治疗方法、药物组合物及药物用途。

背景

表观遗传变更在细胞过程(包括细胞增殖、细胞分化和细胞存活)的调节中扮演重要角色。肿瘤抑制基因的表观遗传静默及致癌基因的激活可通过DNA甲基化模式变更、组蛋白修饰及DNA结合染色质重塑复合体失调而发生。多梳基因为一组表观遗传效果子。EZH2(zeste增强子同源物2)为多梳抑制因子复合体2(PRC2)的催化组分，该复合体为通过令组蛋白H3上的赖氨酸27(H3K27)甲基化以抑制基因转录的保守性多亚基复合体。EZH2在调节基因表达模式中扮演关键角色，该基因表达模式调节细胞命运决定，诸如分化和自我更新。EZH2在特定癌细胞中过度表达，在此情况下它与细胞增殖、细胞侵入、化学抗性及转移有关。

高的EZH2表达与许多癌类型的不良预后、高等级及高病期相关，该癌类型包括乳癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、肝癌、肾癌、肺癌、黑色素癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和膀胱癌。参见Crea等人的Crit.Rev.Oncol.Hematol.2012,83:184-193及其中引用的文献；亦参见Kleer等人的Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2003,100:11606-11；Mimori等人的Eur.J.Surg.Oncol.2005,31：376-80；Bachmann等人的J.Clin.Oncol.2006,24:268-273；Matsukawa等人的Cancer Sci.2006,97:484-491；Sasaki等人的Lab.Invest.2008,88:873-882；Sudo等人的Br.J.Cancer 2005,92(9):1754-1758；Breuer等人的Neoplasia 2004,6:736-43；Lu等人的Cancer Res.2007,67:1757-1768；Ougolkov等人的Clin.CancerRes.2008,14:6790-6796；Varambally等人的Nature 2002,419:624-629；Wagener等人的Int.J.Cancer 2008,123:1545-1550；及Weikert等人的Int.J.Mol.Med.2005,16:349-353；Jones P.A.等人的Nat Rev Genet,2002,3(6):415-428；及Ezponda T.等人的Clin CancerRes,2014,20(19):5001-5008。

在弥漫性大型B细胞淋巴瘤(DLBCL)及滤泡性淋巴瘤(FL)中鉴定出在EZH2中的复发性体细胞突变。据报导已在至多22％的生发中心B细胞DLBCL及7％的FL中观察到改变EZH2酪氨酸641(例如Y641C、Y641F、Y641N、Y641S和Y641H)的突变。Morin等人的Nat.Genetics 2010,42(2):181-185。亦曾报导丙氨酸677(A677)及丙氨酸687(A687)的突变。McCabe等人的Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2012,109:2989-2994；Majer等人的FEBSLetters 2012,586:3448-3451。曾提出EZH2激活的突变改变底物特异性，导致三甲基化H3K27(H3K27Me3)含量升高(Sneeringer等人的Proc Natl Acad Sci USA 2010,107(49):20980-5)。