[发明专利]与细胞毒性剂组合的细菌脂多糖的脂质体制剂及其在抗肿瘤疗法中的用途

说明书

本发明涉及药物组合产品，其包含：‑仅含有LPS的脂质体制剂；和‑至少一种细胞毒性化合物。本发明还涉及其在抗肿瘤疗法中的用途。

技术领域

本发明涉及药物领域，更具体地涉及肿瘤学领域，尤其涉及癌症治疗领域。更具体地，本发明涉及用于治疗肿瘤的药物组合物，所述组合物直接使用或作为另一种治疗化合物的佐剂组合物使用。本发明还涉及药物组合产品。

背景技术

癌症是以生物体内细胞不受控制的增殖为特征的疾病，这种增殖与影响其细胞DNA的遗传突变有关。由于暴露于诱变剂，这些突变以自发或诱导的方式出现，甚至以遗传方式传播。

多种来源的癌细胞，其具有过度的细胞增殖，引发“肿瘤”，即倾向于在原始组织中存留和生长并可能在其他组织中扩散的组织块。

在循环的，尤其是血液中的癌细胞的情况下，这些细胞的特征在于无序的、不受控制的生长和分裂能力。

目前，存在许多抗肿瘤疗法。可用的治疗包括但不限于手术切除肿瘤、化疗(施用用于破坏癌细胞的细胞毒性药物)、放射疗法(肿瘤辐照)、激素治疗、抗血管生成治疗和免疫疗法。

免疫疗法是一种治疗，其包括施用通常由免疫系统产生的生物物质，以增强和/或刺激生物体的免疫防御。实际上，已经观察到，在肿瘤发作时，受影响的生物体自身对该肿瘤产生免疫应答，如此，由免疫系统识别出肿瘤细胞。然而，这种免疫应答通常不足以消除所述肿瘤。因此，免疫疗法的目的是维持和/或替代这种不足的生物学应答。

免疫疗法中使用的生物学物质是例如抗体，特别是单克隆抗体、细胞因子、白介素、干扰素以及一般地任意免疫刺激化合物。

对于每种类型的肿瘤，临床医生都会根据先前验证的医疗方案和每个患者的具体情况来决定要采用的治疗。目前可用的治疗可以进一步改进，因为没有一种方法完全有效，也不适用于任何类型的患者。

在免疫疗法中，已经进行研究以增强治疗性抗体施用的有益效果。例如，专利申请WO 2013/129936描述了由封装在颗粒或囊泡材料中的抗体和免疫调节剂组成的组合的治疗用途。封装的免疫调节剂特别地是包裹在脂质体内的细胞因子，将其共同施用可刺激抗体的有益效果。

脂质体

脂质体是由同心的脂质双层形成的人工囊泡，在它们之间捕获分子。脂质体通常由单一类型或几种类型的磷脂组成。这些磷脂以热力学稳定的状态组织，从而聚集了极性头并能够形成双层。脂质体是纳米尺寸的结构。

脂质体可以保留几种类型的化合物，无论它们是水溶性的(封装在水相中)还是油溶性的或两亲性的(包裹在脂质双层中)。

在制药产业中将脂质体用作各种生物学目的的分子的载体已成为许多研究的目标，并且目前已经批准了这种类型的几种药物用于静脉内施用。

实际上，将活性物质封装在脂质体中能够保护所述物质。它还可以限制物质的毒性作用，并调节其释放速率。另外，脂质体允许水溶性物质通过细胞的疏水膜。

脂质体越来越多地作为药物载体用于疗法。它们的主要用途是靶向活性成分。

细菌脂多糖(LPS)

细菌脂多糖(LPS)是革兰氏阴性菌外膜的主要组分。LPS具有高度的免疫刺激能力：它在生物体内的存在会刺激整个免疫系统，特别是通过促炎性细胞因子的分泌，来对细菌性污染进行应答。由于这种强烈的免疫反应，以其可溶形式注射LPS对哺乳动物而言可能是有毒的，甚至在高剂量下也可能致命。在人体，LPS会诱发反应，例如体温过高，红血细胞聚集和败血性休克。

LPS分子包含三种实体：脂质A、细胞核和抗原O。呈现最大毒性的LPS部分的脂质A是高度保守的，细胞核的变异性非常低，而O抗原则对于LPS来源的细菌物种是特异的。