[发明专利]一种吡啶酮化合物的晶型、盐型及其制备方法

说明书

化合物1的晶型及其制备方法，还包括所述晶型在制备治疗与纤维化相关疾病药物中的应用。

相关申请的引用

本申请主张如下优先权：

CN201710953047.3，申请日2017-10-13；

技术领域

本发明涉及化合物1的晶型及其制备方法，还包括所述晶型在制备治疗与纤维化相关相关疾病药物中的应用。

背景技术

特发性肺纤维化Idiopathic Pulmonary Fibrosis(IPF)是典型的慢性，渐进并致命的纤维化间质性肺炎，其特征在于渐进呼吸困难和肺功能逐渐下降，很快会导致呼吸衰竭而死亡。2008年全世界至少有500万人患病，2010年仅美国就有13-50万人患病，每年新增病例约48,000例，每年约4万人死于IPF。IPF的发病率估计为4.6-7.4/100,000，每年有3-3.5万新病例被确诊。吸烟的人发病率远远大于不吸烟的人，在烟龄为(20-40年)人群中IPF发病率可达到将近2.3％。男性发病率高于女性，IPF的5年个体存活率约为20％，死亡率远远高于许多癌症，被誉为不是癌症的癌症。潜在的风险因素包括职业暴露和环境污染，如金属，动物，木屑，吸烟和霧霾。

IPF的发病机制复杂，一般认为涉及促炎和促致纤维化途径之间的互动，然而确切的机制还是一个未知数。2014年罗氏的吡非尼酮(pirfenidone)和勃林格殷格翰的nintedanib在美国首次批准，吡非尼酮的年销售高峰估计在2019年可达20亿美元。目前IPF预后诊断差，治疗方案稀缺，这两个新药的上市给了IPF疾病进展一定的信心，而且这两个药很可能可用于治疗其他纤维化疾病。但是目前广大患者还有未满足的医疗需求，所以研发更好的IPF新药日益受到重视。

发明内容

本发明提供了化合物1的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.87±0.2°、15.69±0.2°、16.58±0.2°。

本发明的一些方案中，上述化合物1的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.87±0.2°、15.69±0.2°、16.58±0.2°，18.34±0.2°，19.39±0.2°，24.97±0.2°，27.19±0.2°，31.57±0.2°。

本发明的一些方案中，上述化合物1的A晶型，其XRPD图谱如图1所示。

本发明的一些方案中，上述化合物1的A晶型，其XRPD图谱解析数据如表1所示。

表-1 A晶型XRPD图谱解析数据

本发明的一些方案中，上述化合物1的A晶型，其差示扫描量热曲线在106.63℃±4℃处具有吸热峰的起始点。

本发明的一些方案中，上述化合物1的A晶型，其DSC图谱如图2所示。

本发明的一些方案中，上述化合物1的A晶型，其热重分析曲线在110.00℃±3℃时失重达0.3391％。

本发明的一些方案中，上述化合物1的A晶型，其TGA图谱如图3所示。

本发明还提供了化合物1的A晶型的制备方法，包括将任意一种形式的化合物1加入到酯类和烷烃类有机混合溶剂中打浆制得。

本发明的一些方案中，上述酯类溶剂选自乙酸乙酯。

本发明的一些方案中，上述烷烃类溶剂选自石油醚、正庚烷和环己烷。

本发明的一些方案中，上述有机混合溶剂选自乙酸乙酯与正庚烷的混合溶剂。

本发明的一些方案中，上述乙酸乙酯与正庚烷的体积比选自1∶0.5～1.5。