[发明专利]阿普斯特的药物组合物

说明书

本发明涉及一种无崩解剂的药物组合物，其包含阿普斯特或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。具体地，本发明涉及包含阿普斯特或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂的无崩解剂的即释剂型。本发明还涉及该组合物的制备方法及其在银屑病性关节炎和银屑病中的用途。

技术领域

本发明涉及无崩解剂的稳定药物组合物，其包含阿普斯特(apremilast)或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。

本发明还涉及制备无崩解剂的稳定药物组合物的方法，所述药物组合物包含阿普斯特或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。

此外，本发明涉及包含阿普斯特或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂的无崩解剂的稳定药物组合物及其在银屑病性关节炎和银屑病中的用途。

背景技术

阿普斯特是对环腺苷酸(cAMP)特异性的磷酸二酯酶4(PDE4)的口服小分子抑制剂，并且其适用于治疗银屑病性关节炎和银屑病。

阿普斯特的IUPAC名称为N-[2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氢-1,3-二氧代-1H-异吲哚-4-基]乙酰胺。它的经验式为C₂₂H₂₄N₂O₇S，且分子量为460.5。化学结构如下所示：

阿普斯特目前可在美国市场获得商标名称为的口服用的片剂，剂量分别为10mg、20mg和30mg。

新基(Celgene)公司的US6020358大体上公开了阿普斯特。

新基公司的US7893101公开了阿普斯特的固体形式。

德国通益公司(Ratiopharm Gmbh)的US20150306226公开了一种即释型组合物，其包含阿普斯特的熔融物以及药学上可接受的赋形剂。

杭州新博思生物医药有限公司的CN104546831公开了包含阿普斯特和环糊精或环糊精衍生物的药物组合物。

德国通益公司的WO2017076987公开了阿普斯特的固溶液或固体分散体。

新基公司的US9468605公开了即释型口服剂型，其包含约10-30％重量的阿普斯特，约40-50％重量的乳糖，约20-30％重量的纤维素，约1-5％重量的羧甲基纤维素，约1-5％重量的气相二氧化硅，约0.1-2％重量的硬脂酸镁和约1-5％重量的包衣。

新基公司的US20130164376公开了一种片剂，该片剂包含：核组合物，所述核组合物包含按总核组合物的重量计约10％的量的阿普斯特；按所述总核组合物的重量计约60％的量的乳糖；按所述总核组合物的重量计约26.25％的量的微晶纤维素；按所述总核组合物的重量计约3％的量的交联羧甲基纤维素；按所述总核组合物的重量计约0.75％的量的硬脂酸镁，片剂核用包衣组合物包衣。

崩解剂是片剂制剂中使用的赋形剂之一，然而崩解剂的使用具有一些缺点，例如但不限于：1)崩解剂的吸湿性，必须通过大气湿度保护更高百分比的崩解剂的使用，因为它可能导致片剂软化；2)在片剂的制造中用于直接压制时，需要高浓度的崩解剂；3)较差的压制性，等。

因此，本发明的目的是克服在压片操作期间上述缺陷所导致的加工和制造问题。

因此，存在设计更稳定、可再现、成本有效和易于扩大生产以及生物等效的包含阿普斯特的组合物的需求。

据此，本发明的发明人开发了阿普斯特的无崩解剂的稳定组合物，并且出人意料地发现其与市售的组合物生物等效。本发明还提供了一种简单、经济和工业可行的制备阿普斯特药物组合物的方法。