[发明专利]用以治疗癌症的组合

说明书

本申请描述可用于治疗癌症如具有和不具有BRAF和/或RAS突变的癌症的化合物、组合物及其组合。

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年8月7日提交的第62/541,911号美国临时申请和2017年12月20日提交的第62/608,265号美国临时申请的优先权，这两个申请中的每一者特此以引用的方式全文并入。本申请涉及2016年2月5日提交的第62/291,931号美国临时申请、2016年6月2日提交的第62/344,612号美国临时申请和2016年11月21日提交的第62/424,792号美国临时申请以及2017年2月3日提交的第PCT/US2017/01653号国际申请，这些申请中的每一者特此以引用的方式全文并入。

领域

本公开通常涉及用以治疗癌症的化合物的组合，如具有野生型或突变型Raf或Ras的癌症。

背景

BRAF抑制剂已被批准用于治疗晚期黑素瘤，如转移性黑素瘤或无法切除的黑素瘤。然而，它们仅被批准用于具有BRAF突变如V600E或V600K的黑素瘤。另外，众所周知的是，这些化合物实际上可能会使具有野生型BRAF的患者的肿瘤恶化。此外，这些化合物的有效性并不长久，并且具有突变BRAF的肿瘤往往会对这类治疗产生抗性。还已发现当用这些化合物进行治疗时，具有突变RAS(KRAS、NRAS和/或HRAS)的肿瘤进展甚至更快。因此，需要提高这些化合物对具有野生型和突变BRAF以及还有黑素瘤以外的肿瘤的有效性。本文所述的实施方案满足这些以及其它需求。

发明内容

本文提供的实施方案提供了治疗受试者的肿瘤的方法，包括对受试者施用选自以下的抑制剂：BRAF抑制剂、对BRAF抑制剂的DFG-out(非活性)构象有特异性的BRAF抑制剂、CRAF抑制剂和泛RAF抑制剂或其药学上可接受的盐，以及DNA损伤剂。

本文提供的实施方案提供了维持受试者的肿瘤状态的方法，包括对受试者施用选自以下的抑制剂：BRAF抑制剂、对BRAF抑制剂的DFG-out(非活性)构象有特异性的BRAF抑制剂、CRAF抑制剂和泛RAF抑制剂或其药学上可接受的盐，以及DNA损伤剂。

本文提供的实施方案提供了治疗患有无BRAF V600E或V600K突变的肿瘤的受试者的方法，所述方法包括对没有BRAF V600E或V600K突变的受试者施用选自以下的抑制剂：BRAF抑制剂、对BRAF抑制剂的DFG-out(非活性)构象有特异性的BRAF抑制剂、CRAF抑制剂和泛RAF抑制剂或其药学上可接受的盐，以及DNA损伤剂。

本文提供的实施方案提供了治疗受试者的转移性肿瘤的方法，所述方法包括施用选自以下的抑制剂：BRAF抑制剂、对BRAF抑制剂的DFG-out(非活性)构象有特异性的BRAF抑制剂、CRAF抑制剂和泛RAF抑制剂或其药学上可接受的盐，以及DNA损伤剂。

本文提供的实施方案提供了治疗抗药性肿瘤的方法，所述方法包括施用选自以下的抑制剂：BRAF抑制剂、对BRAF抑制剂的DFG-out(非活性)构象有特异性的BRAF抑制剂、CRAF抑制剂和泛RAF抑制剂或其药学上可接受的盐，以及DNA损伤剂。

本文提供的实施方案提供了药物组合物，其包含选自以下的抑制剂：BRAF抑制剂、对BRAF抑制剂的DFG-out(非活性)构象有特异性的BRAF抑制剂、CRAF抑制剂和泛RAF抑制剂或其药学上可接受的盐，以及DNA损伤剂。

本文提供的实施方案提供了固定单位剂型，其包含选自以下的抑制剂：BRAF抑制剂、对BRAF抑制剂的DFG-out(非活性)构象有特异性的BRAF抑制剂、CRAF抑制剂和泛RAF抑制剂或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐，以及DNA损伤剂。