[发明专利]mIDH1抑制剂和DNA低甲基化剂（HMA）的组合

说明书

本发明涉及以下组分的组合：至少两个组分，A组分和B组分，所述A组分是一种mIDH1的抑制剂，所述B组分是一种DNA低甲基化剂。本发明的另一方面涉及如上所述的这种组合在制备用于治疗或预防疾病的药物中的用途。

本发明涉及以下组分的组合：至少两个组分，A组分和B组分，所述A组分是一种突变的异柠檬酸脱氢酶1(mIDH1)的抑制剂，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，和所述B组分是一种DNA低甲基化剂(HMA)，或其立体异构体、互变异构体、 N-氧化物、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐。

本发明的另一方面涉及本文所述的这种组合在制备用于治疗或预防疾病的药物中的用途，特别是在制备用于治疗癌症的药物中的用途，更特别是在制备用于治疗IDH1突变的AML的药物中的用途。

本发明的另一方面涉及一种mIDH1抑制剂作为细胞对HMA的敏化剂的用途。

本发明的另一方面涉及治疗或预防受试者中癌症的方法，其包括给予所述受试者治疗有效量的本文所述的组合。

此外，本发明涉及一种试剂盒，其包括以下组分的组合：

-一种或多种如本文定义的A组分，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐；

-上述定义的B组分，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐；以及可选的

-一种或多种药物制剂C；

其中，可选地，所述A组分和B组分中的任一者或两者为药物制剂的形式，其准备用于同时、联合、单独或序贯给药。

背景技术

在6％的急性髓细胞性白血病(AML)患者和一些其他肿瘤中发现了代谢酶异柠檬酸脱氢酶1 (IDH1)突变。

突变体IDH1产生R-2-羟基戊二酸(R-2HG)，其通过抑制表观遗传调节子诱导组蛋白和DNA超甲基化，并导致分化受阻，从而促进肿瘤发生。

IDH1突变的急性髓细胞性白血病(AML)患者中仅约三分之一对IDH1抑制剂单药治疗有反应，中位反应持续时间为7个月，这表明强烈需要联合治疗。3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸(化合物A1)，是一种高效口服泛突变IDH1抑制剂，其在体内IDH1突变的急性髓细胞性白血病患者来源的异种移植(PDX)模型中具有强抗白血病活性。

发明内容

出人意料地，观察到mIDH1抑制剂或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐与HMA或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐的组合显示出超过加和(协同)的抗增殖活性。

因此，根据第一方面，本发明提供了以下组分的组合：至少两个组分，A组分和B组分，所述 A组分是一种mIDH1抑制剂，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，和所述B组分是一种DNA低甲基化剂(HMA)，或其立体异构体、互变异构体、N- 氧化物、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐。

如本文所述和定义的包括以下组分的组合：至少两个组分，A组分和B组分，也被称为“本发明的组合”。

具体实施方式

A.定义

当在说明书中使用时，术语“包含(comprising)”包括“由...组成(consistingof)”。

为了本发明的目的，将A组分和B组分同时(例如，伴随)开始给药或在同一天开始给药称为“平行”给药。