[发明专利]高亲和力选择性结合CXCR4的缀合物及其使用方法

说明书

本公开提供了一种肽缀合物(PC)，该肽缀合物(PC)可用于针对与CXCR4的过表达和/或上调有关的病症，包括癌症、HIV感染和免疫紊乱，进行靶向药物递送、患者成像或受试者诊断。本公开提供了一种式P‑(L‑A)n(I)的高亲和力选择性结合CXCR4的配体PC，或其药学上可接受的盐，以及PC试剂盒和组合物。该高亲和力选择性结合CXCR4的配体肽缀合物(PC)可用于患者的诊断、治疗或成像。在式(I)的化合物中，n是从1到(P内的氨基酸残基数和P的氨基酸残基中的侧链官能团数)之和的整数；每一A独立地是诊断剂、治疗剂或显像剂；L是连接子或不存在；P是高亲和力选择性结合CXCR4的肽基配体。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2017年9月5日提交的美国临时申请号62/554,354的优先权益，该申请通过引用整体并入本文。

技术领域

本发明涉及式P-(L-A)n(I)的高亲和力选择性结合CXCR4的配体肽缀合物(“PC”)或其药学上可接受的盐，及其使用和生产方法。特别地，本发明的高亲和力选择性结合CXCR4的配体肽缀合物可用于患者的诊断、治疗或成像。在式(I)的化合物中，A各自独立地是诊断剂、治疗剂或显像剂；L是连接子或不存在；P是高亲和力选择性结合CXCR4的肽基配体。特别地，本发明涉及靶向药物递送，或对患者进行成像或对患者进行诊断，该患者的疾病涉及CXCR4的过表达和/或上调，例如癌症、HIV感染和免疫紊乱。本文公开的组合物、试剂盒和方法用于此类用途。

背景技术

研究表明CXCL12(也称为基质细胞衍生因子-1或SDF-1)和CXCR4，一种趋化因子和趋化因子受体对，在造血、肿瘤发生的多个阶段和胚胎发育中起着重要作用(Broxmeyer,H.E.等人,Int.J.Hematol.2001,74,9-17；Horuk,R,Nat.Rev.Drug Discov.2009,8,23-33)。例如，已表明CXCL12使CXCR4活化，在胚胎发育过程中，响应于炎症和祖细胞迁移，来指导免疫系统中的白细胞趋化性。还表明CXCL12使CXCR4活化，介导了参与乳腺癌转移和记忆T细胞迁移的信号传导通路(Orimo，A.等人，Cell 2005,121,335-348)。

CXCR4，一种G蛋白偶联受体(也被称为融合素(fusin)或CD184(分化簇184))，在多种人类癌症中组成型表达或过表达，促进局部肿瘤细胞的增殖、存活和血管生成(Huang，EH等人，J.Surg.Res.2009,155,231-236)。还报道了CXCR4是HIV进入和感染宿主细胞的协同受体(co-receptor)，并且已经被评估为潜在的HIV疗法(Tamamura,H等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.1998,253,877-882；Oberlin,E等人,Nature,1996,382,833-835)。

报告已经证实，CXCR4在许多人类癌症中过表达。已表明，CXCR4拮抗可破坏肿瘤-基质的相互作用，使癌细胞对细胞毒性药物敏感，减少肿瘤生长和转移负荷。因此，CXCR4不仅是癌症治疗的潜在治疗干预靶标，而且还是用于无创监测疾病进展、治疗指导和其他诊断目的的靶标(Chatterjee,S.等人，Adv Cancer Res.2014；124：31-82)。已经建议，将与CXCR4结合和相互作用作为靶向药物递送的潜在方式(Wang，Y.等人,Curr PharmcolRep(2016)2:1-10)。

因此，认为具有可选择性结合CXCR4的部分的化合物(即，CXCR4选择性结合缀合物)可具有多种用途，包括但不限于，治疗与CXCR4的活化或过度表达有关的多种临床病症，对患者进行诊断，以及用于医学成像。

相应地，需要可以选择性结合CXCR4的缀合物。

发明内容