[发明专利]二氟亚甲基化合物的制造方法

说明书

本发明提供在医药领域有用的二氟亚甲基化合物及其中间体的制造方法。具体而言，提供二氟亚甲基化合物的制造方法，所述制造方法包括使式(6)所表示的化合物与式(7)所表示的化合物反应的步骤：[式(6)中，L¹表示卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、环烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基或羟基低级烷基；R¹表示低级烷基、卤素原子、卤代低级烷基、环烷基、氰基或羟基低级烷基；W表示氮原子或次甲基]，[式(7)中，R²表示低级烷基、卤代低级烷基、环烷基、低级烯基或芳烷基；R³表示氯原子、溴原子或碘原子]。

技术领域

本发明涉及在医药领域中有用的二氟亚甲基化合物及其中间体的新型制造方法。更详细而言，本发明涉及具有URAT1抑制活性、在与血中尿酸(血尿酸)相关的疾病的治疗领域中有用的二氟亚甲基化合物及其中间体的新型制造方法。另外，本发明还涉及用于制造在医药领域中有用的二氟亚甲基化合物及其中间体的新型化合物。

背景技术

具有URAT1抑制活性的化合物被认为可通过抑制近端肾小管中的尿酸的重吸收，使尿酸排泄亢进，而降低血中尿酸值，作为与尿酸相关的病态、即高尿酸血症、痛风结节(痛风石)、痛风关节炎、痛风肾、尿路结石、肾功能障碍的治疗药或预防药有用。另外，也作为与高尿酸血症相关的高血压、高脂血症、糖耐量异常、肥胖、冠状动脉疾病、脑血管障害的治疗药或预防药有用。

然而，在专利文献1中公开了：由于式(I)

所示的二氟亚甲基化合物或该化合物的药学上可接受的盐或酯具有优异的URAT1抑制作用，因此可降低血中尿酸值，例如作为高尿酸血症、痛风结节、急性痛风关节炎、慢性痛风关节炎、痛风肾、尿路结石、肾功能障碍、冠状动脉疾病或缺血性心脏病等的与血中尿酸相关的病态的治疗药或预防药有用。

另外，在专利文献1中，作为前述式(I)中X和Y为单键且Z为羧酸的二氟亚甲基化合物的一般合成方法，公开了(1)经由方案2、方案6、方案7和保护基的去除的方法；或(2)经由方案3、方案4、方案5和保护基的去除的方法。

现有技术文献

专利文献

专利文献：国际专利公开第2014/017643号。

发明内容

发明所要解决的课题

但是，在前述的专利文献1的合成方法中，本发明人发现了下述的情形：使用柱层析法、或在收率等方面上，在工业性地制造前述专利文献1的式(I)中X和Y为单键且Z为羧酸的二氟亚甲基化合物或其盐时存在课题。

需说明的是，柱层析法由于需要使用大量的有机溶剂(流动相)、或长时间浓缩馏分、或使用大量的硅胶，因此较多地使用柱层析法会导致制造成本的显著上升。因此，优选在工业制造中尽可能避免使用柱层析法。

用于解决课题的手段

本发明人为了解决上述课题，对二氟亚甲基化合物的制造方法进行了深入的研究，结果发现了：若使用专利文献1中完全没有记载的特定结构的起始物质(本发明的式(1)所表示的化合物)，同时还采用专利文献1中完全没有记载的二氟乙酸基的导入步骤(本发明的步骤(E))，则可得到适于二氟亚甲基化合物的工业制造的方法。本发明是基于该见解而完成的发明。

即，本发明涉及以下的(1)~(24)的内容。

(1) 式(9)所表示的化合物的制造方法，其特征在于，包括以下的步骤(A)~(F)：

步骤(A)：使式(1)所表示的化合物与式(2)所表示的化合物反应，得到式(3)所表示的化合物的步骤，

[式中，