[发明专利]一种苯并哌啶类衍生物的盐、其晶型及盐、其晶型的制备方法

说明书

公开了一种苯并哌啶类衍生物的盐、其晶型及盐、其晶型的制备方法。具体地，公开了(E)‑3‑(4‑((1R,3R)‑2‑(4‑环丙基苯基)‑6‑(1‑乙基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑3‑甲基‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑1‑基)苯基)丙烯酸的L‑赖氨酸盐、其I晶型及其制备方法。式(I)化合物、其I晶型具备良好的稳定性、工艺简单易于操作，可更好地用于临床治疗。

本申请要求申请日为2017年6月20日的中国专利申请CN201710466845.3的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。

技术领域

本发明涉及(E)-3-(4-((1R，3R)-2-(4-环丙基苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸的盐、其晶型及盐、其晶型的制备方法，以及盐、其晶型在制备预防和/或治疗与雌激素受体介导的或依赖性的疾病或病症的药物中的用途。

背景技术

雌激素是一种由内分泌系统分泌的类固醇类激素，在生殖系统、骨组织、心血管、免疫系统和中枢神经系统中都发挥着重要的作用。雌激素信号传递系统在调节细胞生长、分化和凋亡过程中起着重要的作用。雌激素依赖性肿瘤如乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、骨质疏松、精神分裂症、老年痴呆症等的发生与发展均与雌激素有着密切的关系。

雌激素信号通路的一个重要蛋白是雌激素受体(ER)，ER是甾体激素受体，属于核受体超家族的由配体激活的转录因子，包含两种亚型：分别由不同基因编码的ERα(1950年发现)和ERβ(1996年发现)。ERα主要分布在子宫、卵巢、睾丸、垂体、肾、附睾和肾上腺中，而ERβ主要分布在前列腺、卵巢、肺、膀胱、脑和血管中。由于全激动剂或全拮抗剂都有较严重的副作用，SERM的研究应运而生。其“选择性”是指SERM在某些组织如骨、肝、心血管系统ERβ集中区中表现为激动剂，而在另外一些组织如乳腺中表现为拮抗剂。其在子宫(ERα较显著区)中可以是激动剂，也可以是拮抗剂。他莫昔芬，其属于被称为选择性雌激素受体调节剂(SERMs)的一类化合物，具有稳定ERα并略微上调ERα受体水平的作用；与此相反，氟维司群(fulvestrant)引起ERα的快速降解，加剧ER受体信号通路的阻滞，此类化合物被称为选择性雌激素受体下调剂(SERDs)。这些SERMs和SERDs的作用机制的差异似乎也是引起这些化合物抵抗的机制。很多他莫昔芬抵抗而ER保持阳性的肿瘤对氟维司群依旧敏感。临床发现，SERDs如氟维司群能够有效治疗一些ERα阳性，他莫昔芬耐受的乳腺癌。因此，引起ER-alpha降解的化合物可用于延长抗雌激素疗法(可能依次使用不同的SERMs、芳香酶抑制剂和SERDs)成功治疗的乳腺癌患者的疗效持续时间。

公开的选择性雌激素受体介导的调节剂专利申请包括WO2014165723、WO2014151899、WO2014141292、WO2014191726、WO2015092634、WO2014135834、WO2014106848和EP1113007A。

WO2017107754(申请号PCT/CN2016/108367，申请日2016.12.02)中公开了一种高效低毒的针对雌激素信号通路的SERD化合物，该化合物在对E与ER的结合的抑制作用、ER降解和MCF7细胞增殖等方面都表现出良好的活性，特别在ER降解的Emax值方面，具有更为突出的优势，其化合物结构如式II所示：

但是，式(II)所示化合物的溶解度较低，影响其成药性。此外，无定形的药物产品没有规则的晶型结构，往往具有其它缺陷，比如产物稳定性较差、析晶较细、过滤较难、易结块、流动性差等。因此，改善式(II)所示化合物的各方面性质(如溶解度、化学稳定性)是很有必要的。

发明内容