[发明专利]制备呋咱并苯并咪唑及其晶型的方法

说明书

本发明提供了用于制备具有式(I)的化合物和其药学上可接受的盐的方法，该方法包括使具有式(II)的化合物脱保护，其中每个Rsupgt;3/supgt;独立地表示叔烷基基团，优选地其中每个Rsupgt;3/supgt;是叔丁基。本发明还提供了可用于制备具有式(I)的化合物的中间体和用于制备这些中间体的方法。另外，本发明提供了具有式(I)的化合物的二氯化物盐的多晶型及其在治疗增殖性病症中的用途。

本发明涉及可用于制备某些可用于治疗增殖性病症的化合物的方法，以及可用于该方法的中间体。本发明还涉及如本文所述的具有式I的化合物的结晶盐、其制备方法、其药物组合物、以及其在治疗增殖性病症和疾病中的用途。

WO 2011/012577、WO 2012/098207、WO 2012/098203、WO 2012/113802、WO 2012/130887、WO 2015/173341和WO 2017/068182描述了具有以下结构(在此指定为式I)的化合物及其在治疗增殖性病症如癌症中的用途，以及其制备方法。

该化合物是具有活性部分的前药，该活性部分在下文示为具有式B的化合物。

WO 2011/012577描述了产生具有式I化合物的方法，其中使用苄氧基氨基甲酸酯基团来保护赖氨酸部分上的氨基基团。现在已经发现使用其他氨基甲酸酯保护基团，特别是使用氨基甲酸叔丁酯(BOC)而不是苄氧基氨基甲酸酯保护基团为商业生产带来出人意料的优点。

另外，当根据WO 2011/012577中描述的通用程序合成时，作为二氯化物盐的具有式I的化合物被作为无定形固体分离。现已发现具有式I的化合物的二氯化物盐可以以晶型分离，从而为药物加工提供优势。

在第一方面，本发明提供了制备具有式I的化合物或其药学上可接受的盐的方法

该方法包括使具有式II的化合物脱保护

其中每个R³独立地表示叔烷基基团。

具有式II的化合物可以通过以下方式来制备：使具有式III的化合物

其中R¹表示离去基团；并且

其中每个R³独立地表示叔烷基基团；

与具有式IV的化合物反应

具有式III的化合物(其中R¹表示氯)可以通过以下方式来制备：使具有式V的化合物

其中R²表示OH；并且

其中每个R³独立地表示叔烷基基团；

与具有式VI的化合物反应

其中R^1a表示氯。

在另一个方面，本发明提供了用于制备具有式II的化合物的方法，该方法包括使具有式III的化合物与具有式IV的化合物反应。

在另一个方面，本发明提供了用于制备具有式III的化合物(其中R¹表示氯)的方法，该方法包括使具有式V的化合物与具有式VI的化合物反应。

在另一个方面，本发明提供了具有式II的化合物。

在另一个方面，本发明提供了具有式III的化合物。