[发明专利]一种低氧靶向肿瘤细胞DNA修复酶MGMT抑制剂及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种低氧靶向肿瘤细胞DNA修复酶MGMT抑制剂及其制备方法与应用。本发明化合物，其结构式如式I所示：式I中，R₁、R₂、R₃为H或C为1～4的烷基。其制备方法，包括如下步骤：在有机溶剂中，将式Ⅱ所示化合物与1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐、1‑羟基苯并三唑和三乙胺混合反应，得到的反应体系与式Ⅲ所示化合物混合进行酰胺化反应，即得。本发明化合物能作为低氧靶向肿瘤细胞DNA修复酶MGMT抑制剂，具有低氧激活基团，作为前体药物，在低氧的实体瘤区域能特异性激活释放有活性的MGMT抑制剂，因此能特异性克服肿瘤细胞中MGMT介导的耐药性，减少与烷化剂联合化疗时对正常细胞的毒副作用，且其制备方法简单。

技术领域

本发明涉及一种低氧靶向肿瘤细胞DNA修复酶MGMT抑制剂及其制备方法与应用，属于肿瘤抑制剂领域。

背景技术

在众多的癌症治疗方法中，化学疗法依然占据着重要的地位，其中DNA烷化剂是目前临床应用最广泛的一类抗肿瘤化疗药物。烷化剂在生理条件下能分解产生烷基正离子，进而进攻DNA的碱基位点，产生一系列的DNA损伤产物，抑制DNA的复制与转录等生化代谢过程，进而杀死癌细胞。临床上常用的烷化剂主要有甲基化试剂(如替莫唑胺TMZ、达卡巴嗪DTIC、甲基苄肼PCB和链脲霉素STZ)和氯乙基化试剂，如氯乙基亚硝基脲(卡莫司汀BCNU、尼莫司汀ACNU、司莫司汀MeCCNU和洛莫司汀CCNU等)。这些烷化剂主要通过进攻DNA鸟嘌呤的O⁶位，产生O⁶位烷基鸟嘌呤DNA加合物，抑制DNA的复制与转录等生化代谢过程，从而发挥抗癌效应。然而，癌细胞中表达的O⁶-烷基鸟嘌呤-DNA烷基转移酶(AGT/MGMT)能够将鸟嘌呤O⁶位的损伤转移到自身活性中心145位半胱氨酸残基(Cys145)上，修复损伤的DNA，使得癌细胞对该类烷化剂产生耐药性，降低药物的抗癌效应。根据癌细胞中MGMT活性的不同可将其分为两种类型：①Mer^-型，对鸟嘌呤O⁶位烷化剂十分敏感；②Mer⁺型，对鸟嘌呤O⁶位烷化剂具有耐药性。因此，抑制Mer⁺型癌细胞中MGMT的活性成为提高该类烷化剂抗癌效应的关键因素，一系列MGMT抑制剂被合成作为前体药物辅助化疗。

发明内容

本发明的目的是提供一种低氧靶向肿瘤细胞DNA修复酶MGMT抑制剂及其制备方法与应用，本发明化合物能作为低氧靶向肿瘤细胞DNA修复酶MGMT抑制剂，具有低氧激活基团，作为前体药物，在低氧的实体瘤区域能特异性激活释放有活性的MGMT抑制剂，因此能特异性克服肿瘤细胞中MGMT介导的耐药性，减少与烷化剂联合化疗时对正常细胞的毒副作用，且其制备方法简单。

本发明提供的一种化合物，其结构式如式I所示：

式I中，R₁、R₂、R₃为H或C为1～4的烷基。

本发明中，所述C为1～4的烷基为直链或支链基团。

本发明还提供了上述的化合物的制备方法，包括如下步骤：在有机溶剂中，将式Ⅱ所示化合物与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和三乙胺混合反应，得到的反应体系与式Ⅲ所示化合物混合进行酰胺化反应，即得到式I所示化合物；

式Ⅱ中，R₁、R₂、R₃为H或C为1～4的烷基。

本发明中，所述化合物的结构式具体如式I-1所示：