[发明专利]一种低氧靶向肿瘤细胞DNA修复酶MGMT抑制剂及其制备方法与应用

权利要求书

1.一种化合物，其结构式如式I所示：

式I中，R₁、R₂、R₃为H或C为1～4的烷基。

2.根据权利要求1所述的化合物的制备方法，包括如下步骤：在有机溶剂中，将式Ⅱ所示化合物与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和三乙胺混合反应，得到的反应体系与式Ⅲ所示化合物混合进行酰胺化反应，即得到式I所示化合物；

式Ⅱ中，R₁、R₂、R₃为H或C为1～4的烷基。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述式Ⅱ所示化合物与所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、所述1-羟基苯并三唑和所述三乙胺的摩尔比为1：1～2：0.9～1.2：1.5～2.5；

所述式Ⅱ所示化合物与所述式Ⅲ所示化合物的摩尔比为1：1～1.5。

4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为二氯甲烷、丙酮和氯仿中的至少一种；

所述混合反应的温度为-10～5℃，时间为0.5～2.5h；

所述酰胺化反应的温度为室温，时间为1.5～3h。

5.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：制备所述式Ⅱ所示化合物的步骤如下：

1)在甲磺酸中，将式Ⅳ所示化合物与3,3-二甲基丙烯酸甲酯混合进行反应，得到式Ⅴ所示化合物；

2)在极性溶剂中，所述式Ⅴ所示化合物与N-溴代琥珀酰亚胺反应，即得到所述式Ⅱ所示化合物；

式Ⅳ和式Ⅴ中，R₁、R₂、R₃为H或C为1～4的烷基。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述反应的温度为50～90℃，时间为2～5h；

所述式Ⅳ所示化合物与所述3,3-二甲基丙烯酸甲酯的摩尔比为1:1～2；

步骤2)中，所述反应的温度为室温，时间为1～3h；

所述极性溶剂为乙腈和水的混合物；

所述式Ⅴ所示化合物与所述N-溴代琥珀酰亚胺的摩尔比为1:1～3。

7.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：制备所述式Ⅲ所示化合物的步骤如下：

a)在有机溶剂1中，式Ⅵ所示化合物与N-甲基吡咯烷混合反应，得到式Ⅶ所示化合物；

b)在有机溶剂2中，3-氨甲基苯甲醇和三氟乙酸乙酯混合反应，得到式Ⅷ所示化合物；

c)在惰性气氛中，将所述式Ⅶ所示化合物和所述式Ⅷ所示化合物混合反应，得到式Ⅸ所示化合物；

d)在极性溶剂1中，将所述式Ⅸ所示化合物在碱催化条件下反应，即得到所述式Ⅲ所示化合物。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤a)中，所述式Ⅵ所示化合物与N-甲基吡咯烷的摩尔比为1:1～2；所述反应的温度为15～40℃，时间为18～24h；

所述有机溶剂1为N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；

步骤b)中，所述3-氨甲基苯甲醇和所述三氟乙酸乙酯的摩尔比为1:0.5～1.5；所述反应的温度为室温，时间为1～3h；所述反应在三乙胺存在的条件下进行；

所述有机溶剂2为干燥甲醇或干燥乙腈；

步骤c)中，所述式Ⅶ所示化合物和所述式Ⅷ所示化合物的摩尔比为1:1～2；所述反应的温度为室温，时间为1～4h；所述反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，所述反应在叔丁醇钾催化下进行；

所述惰性气氛为氮气、氩气或氦气；

步骤d)中，所述极性溶剂1为体积比为17:1的甲醇和水的混合液；所述反应在碳酸钾或碳酸钠存在条件下进行。