[发明专利]一种地马孕酮醋酸酯产品的制备方法

说明书

本发明提供一种地马孕酮醋酸酯产品的制备方法，包括采用IDD为原料，首先使IDD分子中的17位酮在第一有机溶剂中与丙酮氰醇在碱催化下发生反应，在17位引入β‑羟基与α‑氰基，得到羟氰物；然后将羟氰物在甲基卤化镁、第二有机溶剂和酸存在下，制备得到1,6‑双脱氢‑17a‑羟基黄体酮；再合成6位环氧物，其后合成6位氯化物得到地马孕酮，最后17位酯化得到所述地马孕酮醋酸酯；再将得到的地马孕酮醋酸酯在C4以下低碳醇中以活性炭加热回流脱色并重结晶，得地马孕酮醋酸酯产品。本发明方法相对于地马孕酮醋酸酯的传统合成方法，具有工艺操作简便，生产经济环保，合成总收率高，产品质量好，生产成本低等诸多优点。

技术领域

本发明属于甾体激素药物的制备工艺，具体涉及到一种孕激素药物地马孕酮醋酸酯产品及其中间体地马孕酮的制备方法。

背景技术

地马孕酮醋酸酯，化学名为：6-氯-17a-乙酰氧基-孕甾-1，4,6-,三烯-3,20-二酮，是一种高效孕激素药物，具有较强的促排乳作用，临床上主要用于排乳不畅的生育女性在哺乳期间促进排乳。其应用最多的是在牛、羊养殖中用于促进奶牛、奶羊排乳，由于效果好，副作用低，市场应用前景广阔。地马孕酮醋酸酯的传统生产方法，是以17a羟基黄体酮为原料，经醋酸酐双乙酰化，漂粉精氯化，原甲酸三乙酯醚化，DDQ(或四氯苯醌)脱氢等四步反应先制得醋酸氯地孕酮，然后在此基础上用DDQ在1位脱氢，制得地马孕酮醋酸酯，其合成路线见附图1。该法在制备醋酸氯地孕酮时，以17a-羟基黄体酮为原料，采用双乙酰化与氯化反应一锅煮，操作简便，但杂质多，纯度差。醚化与脱氢反应，上海华联制药用苯做醚化反应溶剂，用DDQ做脱氢反应试剂，有毒，且环保很难处理。采用低温脱氢工艺，加上中间体纯度差，造成产品纯度低，杂质很多，需要柱层析才能提纯，合成重量总收率只有27％，成本很高。湖北医药工业研究所采用一锅煮工艺醚化与脱氢，以氯仿做溶剂，四氯邻苯醌做脱氢剂，避免了使用有毒的苯和DDQ，合成重量总收率提高到了48％，但要使用大量氯仿，反应杂质多，也要柱层析才能提纯。最后制备地马孕酮醋酸酯时，采用DDQ在二氧六环中将醋酸氯地孕酮1位脱氢来制得地马孕酮醋酸酯，环保也很难处理，整过工艺中存在副反应多，杂质多，产品纯度低，环保处理很难，生产成本高等诸多问题。

因此，本领域需要一种新的制备地马孕酮醋酸酯及其中间体地马孕酮的方法。

发明内容

因此，本发明提供一种地马孕酮醋酸酯产品的制备方法，所述方法包括采用1，4-雄二烯二酮即IDD为原料，首先使IDD分子中的17位酮在第一有机溶剂中与丙酮氰醇在碱催化下发生反应，在17位引入β-羟基与α-氰基，得到羟氰物；然后将羟氰物在甲基卤化镁、第二有机溶剂和酸存在下，制备得到1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮；再合成6位环氧物，其后合成6位氯化物得到地马孕酮，最后17位酯化得到所述地马孕酮醋酸酯；再将得到的地马孕酮醋酸酯在C4以下低碳醇中以活性炭加热回流脱色并重结晶，得地马孕酮醋酸酯产品。

在一种具体的实施方式中，所述第一有机溶剂为丙酮氰醇、二氯甲烷、DME、乙酸乙酯、THF以及C4以下低碳醇中的一种或几种，优选所述第一有机溶剂为甲醇。

在一种具体的实施方式中，所述碱为有机碱或无机碱，优选为吡啶、三乙胺、碳酸钠和氢氧化钠中的一种或多种，更优选碳酸钠。

在一种具体的实施方式中，所述第二有机溶剂为二氯甲烷、甲苯、乙醚和THF中的一种或几种，优选所述第二有机溶剂为THF。

在一种具体的实施方式中，所述酸为有机酸或无机酸，优选为醋酸、对甲苯磺酸、盐酸和硫酸中的一种或多种，更优选盐酸。

在一种具体的实施方式中，IDD反应生成羟氰物的步骤中反应温度为10～100℃，羟氰物反应生成1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮的步骤中反应温度为30～100℃，且反应过程中包括先向第二有机溶剂和羟氰物中添加甲基卤化镁发生格氏加成反应，再添加酸将格氏加成反应得到的格氏物水解，然后减压回收有机溶剂和加水进行水析后得到所述1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮。