[发明专利]2,2-(4-羧基辛酰胺基)苯甲酸甲酯在制备治疗炎症性疾病药物中的应用

说明书

本发明公开了2,2‑(4‑羧基辛酰胺基)苯甲酸甲酯或其可药用的盐在制备治疗炎症性疾病药物中的应用。相对于现有技术，本发明首次发现了化合物2,2‑(4‑羧基辛酰胺基)苯甲酸甲酯具备P2Y₁₄受体抑制剂的功能，对P2Y₁₄受体相关炎症具有明显的抑制作用，可以用作制备作用于P2Y14受体的抗炎药物。

技术领域

本发明属于化合物新用途技术领域，具体涉及2,2-(4-羧基辛酰胺基)苯甲酸甲酯或其可药用的盐在制备治疗炎症性疾病药物中的应用。

背景技术

G蛋白偶联受体(GPCRs)根据下游偶联的G蛋白种类分为三类：G_s蛋白、G_i蛋白、G_q蛋白和G_12/13蛋白四种，分别介导不同的信号传递。目前G蛋白偶联受体被发现仅存在于真核生物中。可以结合G蛋白偶联受体的配体包括神经递质、信息激素、多肽类及小分子化合物等。G蛋白偶联受体参与了许多疾病的发生发展，因此是重要的药物靶标，据统计报道目前市场上约30％的药物均是以G蛋白偶联受体作为靶点的。G_q/G_i偶联受体有许多的亚家族，包括：(1)嘌呤受体家族(Purinergic Receptor)，成员有P1、P2；(2)腺苷受体家族(AdenosineReceptor)，成员有A1、A2A、A2B及A3。嘌呤受体家族在调节心肌氧消耗、冠状动脉血流、抗炎、血管反应性、细胞凋亡、细胞因子分泌等方面起着重要作用。

P₂亚族根据组织分布和药理学特征又可分5个亚型：P2X、P2Y、P2Z、P2U及P2T。其中P2X、P2Z属于离子通道型受体；P2Y、P2U和P2T属于G蛋白偶联受体。已经报道的G蛋白偶联受体的P2Y受体家族包含8种亚型(P2Y_{1、2、4、6、11、12、13、14})，广泛分布于各种细胞和组织中，而且各亚型之间同源性比较低，因此不同的亚型对配体具有很高的选择性。其中P2Y_{1、2、4、6}受体结合G_q并激活PLC途径；P2Y_12、13、14受体结合G_i抑制腺苷酸环化酶的活性；P2Y₄受体偶联G_q/G_i两种G蛋白；P2Y₁₁受体偶联G_q/G_s两种G蛋白。P2Y受体介导免疫调节、血小板聚集、平滑肌细胞增殖等一系列生物学效应。P2Y₁₄受体主要存在于心脏、胎盘、脂肪组织、胃肠道以及外周免疫细胞中，它能够提高小神经胶质细胞的超敏性，中性粒细胞的流动性；增加肥大细胞释放介质和肾闰细胞炎症，并在中枢神经系统中能够抑制星形胶质细胞释放间质金属蛋白酶和肿瘤坏死因子。最近的研究表明，在P₂Y14受体基因敲除的小鼠中，P2Y₁₄受体的拮抗作用具有潜在的治疗糖尿病的作用。还有报道称UDP和UDP-glu作为配体激活P2Y₁₄受体与炎症、哮喘等疾病有很大关系。目前对P2Y₁₄受体抑制剂的研究仅仅报道了3种结构类型的化合物(嘧啶并哌啶类、2-萘酸类和3-取代苯甲酸类)，但还都在临床前研究阶段。其中活性和选择性最高的为2-萘酸类，然而目前报道的2-萘酸类结构的抑制剂存在溶解性差、口服生物利用度低、合成纯化难度大等缺陷，给进一步讨论构效关系及生物学评价带来了较大的困难。因此寻找新结构类型的P2Y₁₄受体拮抗剂，改善2-萘酸类抑制剂存在的成药性差等问题，成为发现活性强、选择性好的P2Y₁₄受体抑制剂的新策略。

发明内容

发明目的：针对上述技术问题，本发明提供了2,2-(4-羧基辛酰胺基)苯甲酸甲酯或其可药用的盐在制备治疗炎症性疾病药物中的应用。

技术方案：为了达到上述发明目的，本发明所采用的技术方案如下：