[发明专利]一种多酶耦合制备(S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸的方法

说明书

本发明公开了一种多酶耦合制备(S)‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑3‑甲酸的方法，包括：以1,2,3,4‑四氢异喹啉‑3‑甲酸的外消旋体或1,2,3,4‑四氢异喹啉‑3‑甲酸盐的外消旋体为底物，使该底物中(R)‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑3‑甲酸在氧化脱氢酶的催化作用下反应生成式(II)所示的亚胺酸；使所述式(II)所示的亚胺酸在哌啶酸还原酶与能够供给氢负离子的辅酶的存在下转化为所述(S)‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑3‑甲酸；本发明具有反应条件温和、立体选择性强、反应效率高、转化率高等特点。

技术领域

本发明属于生物催化技术领域，具体涉及一种多酶耦合制备(S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸的方法。

背景技术

(S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸(1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid)是一种重要的药物中间体，被广泛应用于多种有机小分子药物以及肽基药物的合成。例如，(S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸是降压药喹那普利的重要组成部分(Diversity-oriented synthesis of medicinally important 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid(Tic)derivatives and higher analogs[J].Org Biomol Chem,2014,12(45):9054-91.)。此外，(S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸可用于合成含有四氢异喹啉母核的小分子拮抗剂，作用于趋化因子受体CXCR4，从而有望用于治疗HIV等疾病(Discovery of tetrahydroisoquinoline-based CXCR4antagonists[J].ACS Med Chem Lett,2013,4(11):1025-30.)。

现有技术中，制备光学纯(S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸的方法有化学手性合成和生物催化动力学拆分两种。研究人员最初利用Pictet-Spengler反应制备光学纯(S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸，以L-苯丙氨酸为原料，在浓酸与高温条件下，与甲醛缩合生成目标产物，该法工艺相对简单，但生成的产物会发生部分消旋化。随后，Bischler-Nepieralski反应，[2+2+2]环加成方法等也被用于制备(S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸及其衍生物，该类方法路线较复杂，成本高(Diversity-oriented synthesis ofmedicinally important 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid(Tic)derivatives and higher analogs[J].Org Biomol Chem,2014,12(45):9054-91.)。近年来，Kurata等通过臭氧分解、氧化及去保护作用三步不对成合成(S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸(Synthesis of Optically Pure(R)-and(S)-Tetrahydroisoquinoline-1-and-3-Carboxylic Acids[J].Synthesis,2015,47(09):1238-44.)。该法产率低，步骤较多，不易于工业化应用。龚等利用化学酶法制备(S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸即以外消旋苯丙氨酸为原料,经Pictet-Spengler反应合成外消旋1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸，然后经酯化作用、脂肪酶动力学拆分制备(S)-构型产物。23.8g外消旋酯盐酸盐(0.1mol)，脂肪酶和底物质量比为0.2，反应48h，产物ee99％，收率为49.1％。该法所得产物立体选择性高，工艺相对简单，但仍存在最大理论产率只有50％的问题(化学酶法合成光学纯(S)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸的研究[J].现代化工,2003,23(12):23-5.)。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种新的制备(S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸的方法。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：