[发明专利]一种含有烯丙基结构的查尔酮衍生物及其应用

说明书

本发明公开了一种含有烯丙基结构的查尔酮衍生物及其应用，本发明合成了39种基于Licochalcone A和E作为前分子的新型烯丙基‑后代甾烷。作为PTP1B抑制剂，可以改善常见的2型糖尿病治疗。大多数合成化合物显示出对PTP1B的有效抑制。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种含烯丙基-反向查耳酮衍生物PTP1B抑制剂的设计与合成、生物评估与分子对接研究。

背景技术

糖尿病是一种进展性代谢性疾病，在目前医学水平无法根治的情况下，糖尿病患者需终生使用抗糖尿病调节药物。随着对糖尿病发病机制的深入研究，糖尿病药物研究也从对传统机制过渡到对新作用靶点和新作用机制的研究。遗憾的是，尽管大量研究已经表明胰岛素抵抗是T2M 的主要病理机制，但是目前临床使用的胰岛素增敏剂仅仅只有双胍类和噻唑烷二酮类。因此，新型胰岛素增敏剂是2型糖尿病治疗药物的研发重点。

蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B是胰岛素信号中的关键负调控因子。PTP1B 抑制剂通过抑制PTP1B的活性，增加胰岛素刺激的受体IR的酪氨酸磷酸化，进而增加受体底物IRS磷酸化，通过PI3K和Akt通路，使细胞对胰岛素增敏，在GLUT4的转运下完成对葡萄糖的摄取。PTP1B抑制剂目前进入临床研究的只有三个。PTP1B抑制剂的开发一直受困于两点。一方面，高极性的A-site决定了竞争性抑制剂大都是高度负电荷的磷酸类似物，难以透过细胞膜而起效；另一方面，PTP各亚型的催化活性位点具有高度同源性，比如PTP1B与TCPTP的活性位点同源性高达94％。那么 PTP1B抑制剂若不能实现对亚型的高选择性，就很难避免副作用的产生。

发明内容

本发明提供给了一种含有烯丙基结构的查尔酮衍生物及其应用，试验结果表明，大多数合成的查尔酮衍生物显示出显着的PTP1B抑制活性。

为达到上述技术目的，本发明的技术方案为：

一种含烯丙基的查尔酮衍生物，结构通式如式(I)～(V)所示：

式(I)、(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)中R独立选自羟基、烷氧基、烃基、杂环、卤素及叔胺中的一个或者多个；

本发明中，所述的烷氧基，仅由碳与氢、氧原子组成，不含有不饱和性，例如：甲氧基、乙氧基等。

“卤素”为-Br。

所述的杂环为：吡啶、吡唑、吗啉或1,3-二氧戊环；

作为优选，所述的查尔酮衍生物为以下结构式中的一种：

本发明还提供了一种所述的查耳酮衍生物的应用，试验结果表明，大多数合成化合物显示出对PTP1B的有效抑制。PTP1B是治疗2型糖尿病和肥胖症的有吸引力的靶标。动物试验表明，PTP1B缺陷小鼠显示出增强的胰岛素敏感性，改善的血糖控制和对高脂肪饮食诱导的肥胖的抵抗。作为PTP1B抑制剂，这些化合物可以改善常见的2型糖尿病治疗。

同现有的蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂，本发明的查耳酮衍生物具有更好的抑制效果，可以用于开发新型胰岛素增敏剂。

附图说明

图1为本发明合成的化合物1-39对PTP1B酶的抑制活性。

图2黄色固体甘草素查尔酮A和E的结构

图3合成查耳酮衍生物的构效关系

图4预测活动对相应实验活动的散点图。

图5活性化合物23在体外减轻PA诱导的胰岛素抗性，并在体内缓解肝损伤的结构示意图。

图6化合物23在大鼠体内的药代动力学研究。