[发明专利]一种β-N-甲氨基-L-丙氨酸的制备方法

权利要求书

1.一种β-N-甲氨基-L-丙氨酸的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

（1）：将2-乙酰氨基丙二酸二乙酯、 N-甲基苄胺和甲醛水溶液，室温搅拌反应，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相依次用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得中间体1：2-乙酰氨基2-[苄基(甲基氨基)甲基]丙二酸二乙酯，无色油状物，直接下一步反应；

（2）：将中间体1溶于乙醇，加入由无机金属碱和水配成的溶液，搅拌加热回流反应，冷却后，反应液用乙酸乙酯洗涤后，用稀盐酸酸化，浓缩至干得中间体2：2-乙酰氨基-3-[苄基(甲基氨基)]丙酸，直接下一步反应；

（3）：将中间体2溶于甲醇与水的混合体系中，加入钯炭和二碳酸二叔丁酯，通入氢气，升温加压反应，检测反应完全，冷却至室温，过滤，滤液浓缩后，用乙酸乙酯萃取，有机相依次用水和饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，粗品用硅胶层析分离得到中间体3：2-乙酰氨基-3-[叔丁氧羰基(甲基氨基)]丙酸；

（4）：中间体3溶于去离子水，用氢氧化钠水溶液调pH至弱碱性，加热加入L-酰基转氨酶，保持温度搅拌反应，冷却至室温后用稀盐酸酸化，然后用乙酸乙酯洗涤，水相用氢氧化钠水溶液调弱碱性，加入二碳酸二叔丁酯和丙酮，室温搅拌反应后用稀盐酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取，有机相依次用水和饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得中间体4：(S)-3-[叔丁氧羰基(甲基氨基)]-2-（叔丁氧羰基）丙酸，直接下一步反应；

（5）：将中间体4溶于二氧六环，加入氯化氢-二氧六环溶液，搅拌反应，加乙酸乙酯稀释；过滤，粗品加入乙酸乙酯打浆洗涤二次，过滤烘干，得到最终产物β-N-甲氨基-L-丙氨酸；反应式如下：

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2.根据权利1所述的一种β-N-甲氨基-L-丙氨酸制备方法，其特征在于：步骤（1）所用2-乙酰氨基丙二酸二乙酯和N-甲基苄胺摩尔比1:1~1:1.1，甲醛水溶液质量百分浓度37%，加入量为1.3 eq。

3.根据权利1所述的一种β-N-甲氨基-L-丙氨酸制备方法，其特征在于：步骤（1）所用反应的反应条件为室温搅拌反应，时间为4~10小时。

4.根据权利1所述的一种β-N-甲氨基-L-丙氨酸制备方法，其特征在于：步骤（2）所用的无机金属碱选自氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种。

5.根据权利4所述的一种β-N-甲氨基-L-丙氨酸制备方法，其特征在于：步骤（2）所用的无机金属碱为氢氧化钠，用量为1~2eq。

6.根据权利1所述的一种β-N-甲氨基-L-丙氨酸制备方法，其特征在于：步骤（2）反应10~20小时；用1N稀盐酸酸化至pH= 4。

7.根据权利1所述的一种β-N-甲氨基-L-丙氨酸制备方法，其特征在于：步骤（3）所用的催化剂为钯炭，钯质量百分含量为5~10%。

8.根据权利1所述的一种β-N-甲氨基-L-丙氨酸制备方法，其特征在于：步骤（3）反应5~6小时，反应温度20~80℃，反应压力0.1~4MPa。

9.根据权利1所述的一种β-N-甲氨基-L-丙氨酸制备方法，其特征在于：步骤（4）所用L-酰基转氨酶量为中间体3重量百分比3~6%，二碳酸二叔丁酯量为0.5 ~0.7 eq。

10.根据权利1所述的一种β-N-甲氨基-L-丙氨酸制备方法，其特征在于：步骤（4）中间体3溶于去离子水，用1N氢氧化钠水溶液调pH至7.5~8，36~38℃加入L-酰基转氨酶维持温度反应20~40小时，所述稀盐酸酸化为1N稀盐酸酸化至pH=4，水相用1N氢氧化钠水溶液调pH=8，加入二碳酸二叔丁酯和丙酮室温搅拌反应4 小时后用1N稀盐酸酸化至pH=4。

11.根据权利1所述的一种β-N-甲氨基-L-丙氨酸制备方法，其特征在于：步骤（5）所用氯化氢-二氧六环溶液的浓度为3~8N，反应时间为4小时。