[发明专利]一种新的那格列奈H晶型的制备方法

说明书

本发明提供了一种新的那格列奈H晶型的制备方法，包括如下步骤：a)将那格列奈粗品溶于酯类溶剂；b)降温后加入晶种；c)加入烷烃类反溶剂，析出晶体；d)过滤、干燥得H晶型那格列奈白色晶体。本发明具有如下技术效果：1）本发明在那格列奈H晶型的制备中，更换溶剂体系，采用酯类溶剂/烷烃类溶剂体系，解决了现有技术中醇类溶剂和酮类溶剂产生新的未知杂质的问题。2）本发明采用极性溶剂加反相溶剂的体系进行结晶，解决了H晶型和B晶型析出条件比较相近的技术问题，得到了纯的H晶型产物。3）本发明的那格列奈H晶型的制备方法，反应收率很高，接近百分之八十五。

技术领域

本发明涉及医药化学领域，具体涉及到一种新的那格列奈H晶型的制备方法。

背景技术

那格列奈是新一代具有氨基酸结构的降糖药物，是治疗2型糖尿病的第一个促胰岛素分泌的氨基酸衍生物，它具有独特的结构，在化学和药理方面优于其他口服降糖药。其H晶型无论在稳定性、药理、药效方面均优于B晶型的那格列奈。实验表明，那格列奈在乙醇和丙酮溶液长期存放均会产生新的未知杂质，有必要开发新的那格列奈结晶体系获得高纯度的H晶型那格列奈。

那格列奈结构式如下式(I)所示：

现有的制备那格列奈H晶型的方法，存在如下技术问题；

1)那格列奈在诸如醇类和酮类溶剂中产生新的杂质，需要寻找不产生新的杂质的结晶体系或方法；

2)B晶型与H晶型析晶条件相近，易产生混晶。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种新的那格列奈H晶型的制备方法，析晶过程中不产生未知杂质，析晶过程中不产生未知杂质，并且有一定的精制效果，产品纯度达99.8％以上。

本发明的技术方案如下：

一种新的那格列奈H晶型的制备方法，包括如下步骤：

a)将那格列奈粗品溶于酯类溶剂；

b)降温后加入晶种；

c)加入烷烃类反溶剂，析出晶体；

d)过滤和干燥得H晶型那格列奈白色晶体。

优选地，

所述的酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯中的一种或多种的混合物。更优选地，所述的酯类溶剂选自乙酸异丙酯或乙酸乙酯。

所述的烷烃类反溶剂选自正戊烷、正己烷、正庚烷、环己烷、环戊烷、石油醚等的单一溶剂或混合物。更优选地，所述的烷烃类反溶剂选自正己烷或正庚烷。

所述步骤b)中，加入晶种温度为25℃～50℃。优选35℃～50℃。

所述的那格列奈粗品、酯类溶剂和烷烃类溶剂，三者重量体积比为1g:(2-10)ml:(6-30)ml。

所述的那格列奈粗品、酯类溶剂和烷烃类溶剂，三者重量体积比为1g:4ml:12ml。

本发明具有如下技术效果：

1)本发明在那格列奈H晶型的制备中，更换溶剂体系，采用酯类溶剂/烷烃类溶剂体系，解决了现有技术中醇类溶剂和酮类溶剂产生新的未知杂质的问题。

2)本发明采用极性溶剂加反相溶剂的体系进行结晶，解决了H晶型和B晶型析出条件比较相近的技术问题，得到了纯的H晶型产物。

3)本发明的那格列奈H晶型的制备方法，反应收率很高，接近百分之八十五。

附图说明

图1是实施例1中那格列奈的XRD图。