[发明专利]不对称合成Vinigrol的方法

说明书

本发明公开一种不对称合成Vinigrol的方法，通过oxy‑Cope重排反应构建十元碳环化合物，发展了一种跨环分子内Diels‑Alder/CO₂脱除的串联反应得到Vinigrol关键的笼状骨架结构。在后续Vinigrol的合成中，通过单线态氧的[4+2]反应、还原反应及单线态氧氧化反应，实现关键中间体的氧化态调整，完成光学纯(‑)‑Vinigrol的合成。该方法也可用于合成光学纯(+)‑Vinigrol及消旋的(±)‑Vinigrol。Diels‑Alder/CO₂脱除反应后的关键中间体也可得到多种Vinigrol类似物。合成中的反应操作简单，可广泛推广使用，为活性测试提供充足的样品。

技术领域

本发明属于有机化学合成领域，涉及一种通过跨环分子内狄尔斯-阿尔德/二氧化碳(Diels-Alder/CO₂)脱除的串联反应策略不对称合成Vinigrol的方法。

背景技术

(-)-Vinigrol具有抗高血压的活性，100μg/kg的浓度可以使小鼠的动脉血压降低20％。Vinigrol还具有低浓度时抑制血小板凝集作用，对人的血小板凝聚剂(肾上腺素和血小板激活因子)的IC₅₀分别为52nM和33nM，在较高浓度下则具有诱导凝集作用。Vinigrol还是TNF-α的拮抗剂，在治疗自身免疫和消炎方面有非常重要的作用，虽然目前针对TNF-α的抗体类药物获得很大成功，但还没有调控TNF-α的小分子药物。高活性和高选择性的TNF-α小分子抑制剂具有良好的药物转化前景。

(-)-Vinigrol在自然界中丰度较低，提取困难，来源受限。Vinigrol的合成研究只有两例外消旋的全合成和两例形式全合成，路线冗长，成本较高，效率低下，难以提供足量的样品进行活性研究。

现有的多数合成路线只能合成外消旋的Vinigrol，且不能实现结构多样性不对称合成。

发明内容

为了克服现有的Vinigrol合成方法中存在的路线冗长、难以实现结构多样性不对称合成的不足，本发明提供一种通过跨环分子内狄尔斯-阿尔德/二氧化碳脱除的串联反应策略不对称合成Vinigrol的方法。合成中的反应操作简单，可广泛推广使用，为其活性测试提供充足的样品，并为进一步实现复杂笼状骨架小分子的结构优化、发展高活性和高选择性的TNF-α小分子抑制剂奠定基础。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种不对称合成Vinigrol的方法，包括以下步骤：

1)利用3-酯基吡喃酮化合物9，在微波辐射加热条件下制备不饱和酯化合物10；

2)利用不饱和酯化合物10，在光敏剂、氧气、光照条件下制备内过氧酯化合物11；

3)利用内过氧酯化合物11，在还原过氧键及碳碳双键条件下制备酯类化合物12；

4)利用酯类化合物12，在脱水条件下制备不饱和酯类化合物13a和化合物13b；

5)利用不饱和酯类化合物13a和化合物13b，在还原酯基条件下制备烯丙醇类化合物14a和化合物14b；

6)利用烯丙醇类化合物14a，在氧化条件下制备化合物15，即Vinigrol。

其中酯类化合物9-13中R为烷基，如甲基、乙基等，不影响相应的反应，在还原酯基后可以得到共同中间体烯丙醇化合物14。

各化合物的化学式如下所示：

进一步地，步骤1)利用化合物9制备化合物10的方法是：