[发明专利]阿法替尼的药物组合物及其应用

说明书

本发明的目的是解决非小细胞肺癌(NSCLC)治疗中，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR‑TKIs)耐药及毒副作用大等问题，提供一种用于靶向治疗肺癌的药物组合物，所述药物组合物的活性成分为槲皮素金属配合物和阿法替尼或其药学上可接受的盐，槲皮素金属配合物选自槲皮素铜、槲皮素锰、槲皮素锌中的一种。本发明提供的药物组合物具有更好的水溶度，低耐药、高疗效、副作用少。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种含槲皮素金属配合物和阿法替尼的药物组合物及其应用。

背景技术

肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,肺癌相关死亡在全世界范围内占癌症相关死亡的20％以上，根据2015年的统计数据，在中国每年大约有61万患者死于该病，占所有癌症相关死亡的22％。已成为我国城市人口恶性肿瘤死亡原因的第1位。

非小细胞肺癌(NSCLC)约占所有肺癌的80-85％，包括鳞状细胞癌(鳞癌)、腺癌、大细胞癌，约75％的患者发现时已为局部晚期或者转移性疾病，5年生存率很低。对于已经扩散的非小细胞肺癌患者来说，化疗是常规的治疗方案。

化疗虽短期疗效明显，但对患者体内正常细胞一定的破坏，副作用大。由于肿瘤细胞对于化疗药物的耐药性，导致化疗治疗NSCLC时，即使延长化疗的周期，但疗效并未增强，还增加了毒副作用，使得化疗治疗NSCLC的效果越发局限。

近年来，小分子靶向药物的研发就取得革命性的进展，小分子药物通常为信号传导抑制剂，基于正常细胞与肿瘤细胞在信号转导方面的差异，小分子靶向药物能够特异性地阻断肿瘤生长、增殖过程中所必需的信号传导通路，从而达到治疗的目的，而对正常细胞没有或是有微小的副作用，在癌症治疗方面比较于传统的肿瘤治疗手段有很大的优势。分子靶向治疗药物以其靶向性、安全性等优点在NSCLC治疗上取得了显著的疗效，有益于个体化治疗。

表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR)是一种受体酪氨酸蛋白激酶，属于ErbB受体家族成员之一。EGFR指导细胞的增殖，粘附，迁移，分化和凋亡，与肺癌、乳腺癌、前列腺癌等肿瘤细胞的形成和恶化密切相关。EGFR已被临床证明为治疗肿瘤的一个很有前景的靶分子之一。EGFR在50％的非小型性细胞肺癌病例中有表达。这使得EGFR及其家族成员为NSCLC靶向治疗提供了新的研究方向。表皮生长因子受体基因的序列分析表明，90％EGFR激活突变为外显子19的缺失突变和外显子21的L858R突变(JClinOncol 2008；26:1742–1751)。

小分子酪氨酸激酶抑制剂(Tyrisine Kinase Inhibitor，TKI)能够与ATP竞争酪氨酸激酶的ATP结合位点，降低酪氨酸激酶磷酸化水平，从而抑制癌细胞增殖，其通过竞争性结合酪氨酸激酶区的磷酸化位点来抑制该位点的磷酸化以实现阻断EGFR信号传导，具有选择性高、不良反应小、口服方便等特点。

与传统化疗相比，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)可显著延长患者生存期，大幅改善生活质量，但耐药和突变也促使药物不断进化。药物联合使用以减毒增效的方法已日渐得到人们认可和重视，但是药物组合不当则会拮抗，影响疗效，甚至引起毒副作用。因此，有必要寻找一种低耐药、高疗效、副作用少的新的药物联合方案来解决非小细胞肺癌(NSCLC)治疗中，耐药及毒副作用大等问题。

阿法替尼为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的一种，最常见的副作用为腹泻(diarrhea)78％、皮疹(rash)87％，其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常(丙氨酸转氨酶(ALT)和天门冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶、胆红素升高)、血小板减少症、心脏毒性(如左心室射血分数(LVEF)减少)、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。