[发明专利]一种酰基磺酰胺类衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及一种酰基磺酰胺类衍生物及其制备方法和应用。所述化合物具有式I所示的结构。本发明还涉及含有式I结构化合物的制备方法以及药物组合物。本发明还提供上述化合物在制备抗痛风的药物中的应用。

技术领域

本发明涉及治疗高尿酸血症和痛风的相关药物领域。具体而言，本发明涉及一种对于高尿酸血症和痛风具有治疗作用的酰基磺酰胺类化合物及其制备方法、含有它们的药物组合以及在医药上的用途。

背景技术

痛风是指嘌呤代谢的终末产物——尿酸钠或尿酸结晶从饱和的细胞外液沉积于组织或器官引起的一组临床综合征。高尿酸血症是痛风最重要的生化基础。痛风与高尿酸血症都与人体内的尿酸水平有关。正常成人每日约产生尿酸750mg，其中80％为内源性，20％为外源性尿酸，这些尿酸进入尿酸代谢池，其中1/3经肠道分解代谢，2/3经肾脏排泄，从而可维持体内尿酸水平的稳定。目前能够降低血尿酸的药物主要有两类：一类是抑制尿酸产生的黄嘌呤氧化酶抑制剂，另外一类是促进尿酸排泄的尿酸盐转运蛋白抑制剂。尿酸盐转运蛋白1(URAT1)位于肾脏近曲小管上皮细胞的刷状缘上，是近年来发现的位于肾脏的尿酸转运体，主要介导尿酸在肾脏的重吸收，其基因突变所导致的URAT1活性增加或基因表达增加是高尿酸血症的重要发病机制之一。Lesinurad(RDEA594)是一种新近上市的用于治疗痛风的增加尿酸排泄口服药，可抑制URAT1。但该化合物肝脏毒性较为严重，因此将该类化学结构进行进一步修饰，对发现高效、毒性低、疗效好且具有自主知识产权的新型抗痛风药物具有重要意义。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种酰基磺酰胺类衍生物及其制备方法，本发明还提供了上述化合物作为抗痛风药物的活性筛选结果及其应用。

本发明的技术方案如下：

一、酰基磺酰胺类衍生物

本发明的酰基磺酰胺类衍生物，具有如下通式I所示的结构：

其中，R选自C₁-C₅的烷基、环烷基，苯基或取代苯基，芳杂环或卤素取代的芳杂环。

根据本发明优选的，R为甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，环丙基，苯基，氟、氯、溴、硝基、甲基、叔丁基取代的苯基，噻吩基，氯取代的噻吩基。

根据本发明进一步优选的，酰基磺酰胺类衍生物是下列之一：

表1.化合物S1～S16的结构式

二、酰基磺酰胺类衍生物的制备方法

本发明酰基磺酰胺酸类衍生物的制备方法如下：

以Lesinurad为初始原料，在EDC·HCl存在下与磺酰胺缩合得到酰基磺酰胺类目标化合物；

合成路线如下：

试剂及条件:(i)EDC·HCl，DMAP，DCM，室温；

其中，R同上述通式I所示；

所述的磺酰胺为苯磺酰胺、4-氟苯磺酰胺、4-溴苯磺酰胺、2，4-二氟苯磺酰胺、4-氯苯磺酰胺、4-硝基苯磺酰胺、对甲苯磺酰胺、4-叔丁基苯磺酰胺、2-噻吩磺酰胺、5-氯-2-噻吩磺酰胺、甲基磺酰胺、乙基磺酰胺、丙基磺酰胺、异丙基磺酰胺、叔丁基磺酰胺、环丙基磺酰胺。

本发明所述的室温是指20-30℃。

根据本发明优选的，酰基磺酰胺酸类衍生物的制备方法，具体步骤如下：