[发明专利]一种高纯度、小粒径及低溶剂残留的阿齐沙坦原料药及其制备方法

说明书

本发明公开了一种高纯度、小粒径及低溶剂残留的阿齐沙坦原料药及其制备方法，所述的阿齐沙坦原料药纯度≥99.9%，粒度D90≤20μm，溶剂残留≤500ppm。本发明还公开了一种高纯度的用于制备阿齐沙坦原料药的中间体及其制备方法，该中间体的纯度≥99.9%。

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及一种阿齐沙坦，具体来说是一种具有高纯度、小粒度及低溶剂残留的阿齐沙坦及其制备方法。

背景技术

阿齐沙坦(AzIlsartan)的化学名为：2-乙氧基-1-[[2′-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-恶二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸，分子式：C25H20N4O5，分子量：456.45，结构式I为：

阿齐沙坦是由日本武田（Takeda）公司开发的AT1亚型血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）,于2012年1月18日被批准在日本上市。它作为新一代双重功能ARBs，不仅拮抗血管紧张素II的1型受体（AT1受体），还可能通过多种机制降低心血管疾病及糖尿病的风险。临床试验证明，阿齐沙坦具有较好疗效，且不良反应发生率较低，依从性较好的特点。

现有技术中关于阿齐沙坦合成，主要有以下两种，分别见路线1和路线2：

两条路线主要区别是式II化合物制备的方法，路线1采用的方法为式III化合物经酰化、环合得到式IV化合物，而路线2采用的方法为式III化合物与N,N-二羰基咪唑（CDI）酰化剂直接环合得到式IV化合物。

现有技术所制备的阿齐沙坦纯度低，和/或制备方法繁琐，和/或需对阿齐沙坦粗品进行精制，和/或产品中溶剂残留高。

专利CN102766138A（2012，授权）公开了一种阿齐沙坦的制备方法，以式IV-1为原料，水为溶媒，经加成、酰化及环合“一锅法”制备得到式II-1化合物（阿齐沙坦甲酯），经水解得到阿齐沙坦粗品，再经乙醇重结晶得到阿齐沙坦，产品的纯度低，为98~99%。

专利WO2014049512A2公开了一种阿齐沙坦的制备方法，其环合反应为无溶剂反应，反应温度为110~115℃得到环合物，经水解反应得到阿齐沙坦，水解反应温度70~75℃，反应温度高，得到的产品纯度低。

专利CN103601723A公开了一种阿齐沙坦的工业化生产方法，但该方法，加成反应操作繁琐，需要打浆、重结晶，收率低，仅为68%，与酰化试剂如CDI、碳酸二甲酯或碳酸二乙酯制备得到环合产物，精制后纯度仅为98%左右，经水解重结晶得到得到阿齐沙坦，所得产品纯度低，粒度大，残留溶剂高。

专利CN107056766A提到上述两种方法中主要陷在于关环反应中生成的脱乙基杂质较多，通过精制很难降至0.1％以下，而且这样通过多次精制得到合格的阿齐沙坦也收率极低，过程繁琐，成本高，不利于工业化生产，该专利采用在微反应器中与二氧化碳进行环合反应制备得到环合物再经水解、精制得到阿齐沙坦，但其所得到的纯度约99.8%，且该方法实现工业化存在一定的难度。

专利CN104230909B公开了一种阿齐沙坦的制备方法，采用加成和环合一锅法制备得到环合物，其中环合反应采用酰化剂CDI，收率高，但纯度低，经50~55℃水解，乙醇重结晶得到产品，产品纯度低，最佳实施例纯度仅99.7%，且重结晶得到产品的粒度大及残留溶剂高。

专利CN103408500B公开了一种阿齐沙坦的制备方法，化合物IV经采用水和有机溶剂的混合溶媒加成反应得到化合物III，反应时间长达18h。进一步经过酰化反应得到酰化产物V，该中间体不稳定，不易长期储存。经环合-水解一锅两步法得到阿齐沙坦，该方法得到产品纯度仍小于99.9%。