[发明专利]一种双氯西林钠柱形晶体的制备方法

说明书

本发明提供了一种双氯西林钠柱形晶体的制备方法，制备双氯西林钠的过饱和溶液，在所述过饱和溶液中进行结晶，得到双氯西林钠柱形晶体；所述过饱和溶液的有机溶剂包括体积分数为74~100%的醇类溶剂和体积分数为0~26%的辅助溶剂；所述有机溶剂中杂质水的含量≤3.5wt%。本发明方法简单易行，所得产品性能优良，具有良好的几何结晶学外观，纯度和收率均较高，杂质少，并且在制备过程中容易进行固液分离，明显降低了生产操作的难度，大幅缩短了生产周期，具有广泛的工业应用前景。

技术领域

本发明涉及一种双氯西林钠的制备方法，具体地说是涉及一种双氯西林钠柱形晶体的制备方法。

背景技术

双氯西林钠，化学名称为：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[5-甲基-3-(2,6-二氯苯基)-4-异恶唑甲酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠，其结构式如下所示：

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双氯西林钠属于异恶唑β内酰胺类抗生素，具有耐酸、耐酶等特点，对葡萄球菌和革兰阳性菌具抗菌活性。作为抗菌类药物，双氯西林钠可用于对青霉素G耐药的金葡菌感染的治疗。

在双氯西林钠的结晶制备方法中，通常采用酯类溶剂进行结晶，制备得到双氯西林钠晶体，如专利文献CN201180072474.1公开了一种异恶唑基青霉素钠盐的制备方法，其是首先制备得到异恶唑青霉素酸（如氯唑西林酸、双氯西林酸、氟氯西林酸等）的酯类溶液，用饱和氯化钠溶液对该酯类溶液进行洗涤，随后将该洗涤后的酯类溶液加入2-乙基己酸钠溶液中，结晶后得到异恶唑基青霉素钠盐如氯唑西林钠、双氯西林钠、氟氯西林钠等。采用以酯类溶剂作为结晶体系主要溶剂的方法制备得到的晶体多为不规则片状，粒度较小，导致过滤时间长，难以干燥，产品生产周期长，生产能力低，并且酯类溶剂容易夹裹在晶体内部，难以通过洗涤、离心干燥等手段去除，产品质量不合格。

因此，亟需开发双氯西林钠晶体的新型制备方法，以制备得到形状规则，便于过滤、干燥等后处理且纯度较高的晶体。

发明内容

本发明的目的就是提供一种双氯西林钠柱形晶体的制备方法，以解决现有合成方法中晶体形状不规则，后处理过程复杂，产品质量待提高的问题。

本发明的目的是这样实现的：

一种双氯西林钠柱形晶体的制备方法，制备双氯西林钠的过饱和溶液，在所述过饱和溶液中进行结晶，得到双氯西林钠柱形晶体；所述过饱和溶液的有机溶剂包括体积分数为74~100%的醇类溶剂和体积分数为0~26%的辅助溶剂；所述有机溶剂中杂质水的含量≤3.5wt%。

优选地，所述醇类溶剂包括低级醇，更优选包括C₁~C₄醇。

优选地，所述醇类溶剂包括乙醇、异丙醇或两者以任意比例互溶形成的混合溶剂；优选地，所述过饱和溶液的醇类溶剂为乙醇或异丙醇；更优选地，所述过饱和溶液的醇类溶剂为异丙醇。

优选地，所述过饱和溶液的醇类溶剂的体积分数为74~99.5%；所述过饱和溶液中水的含量为0.07~3.5wt%。

所述辅助溶剂包括可以溶解3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酰氯的溶剂；优选地，所述辅助溶剂包括二氯甲烷、丙酮、乙酸甲酯中的至少一种，更优选二氯甲烷或丙酮。

所述双氯西林钠的过饱和溶液的浓度为0.007~0.11g/ml。

所述双氯西林钠的过饱和溶液可采用现有的制备方法得到，如反应结晶、重结晶和蒸发结晶等。双氯西林钠的量包括体系中已经析出的双氯西林钠晶体，还包括未结晶析出的处于溶解状态的双氯西林钠。

优选地，所述双氯西林钠的过饱和溶液按以下步骤制成：