[发明专利]靶向Hsp60的黄酮烷氧基氨基磷酸酯衍生物、制备及应用

说明书

本发明公开了一类靶向Hsp60的黄酮烷氧基氨基磷酸酯衍生物、制备及应用。该类衍生物的制备方法简单易行、成本低。本发明设计、合成一系列新型具有抗肿瘤活性的黄酮烷氧基氨基磷酸酯衍生物对乳腺癌细胞及肝癌细胞具有明显的抑制和杀伤作用并对正常肝细胞无明显抑制作用，本发明开发了靶向Hsp60选择性的抗肿瘤细胞增殖的黄酮烷氧基氨基磷酸酯类衍生物，其在制备抗肿瘤药物领域具有很好的实用价值和应用前景。

技术领域

本发明涉及一类药物化合物，尤其涉及一类靶向Hsp60的黄酮烷氧基氨基磷酸酯衍生物、制备及应用。

背景技术

黄酮类化合物属于一类十分重要的多酚类化合物，黄酮在水果、蔬菜中含量丰富，具有多种生理活性。黄酮类化合物对于高血压及其他心血管疾病、炎症、糖尿病、免疫系统疾病等危害人类健康的疾病具有巨大的治疗价值及潜力。此外，该类化合物在预防肝癌、前列腺癌、结肠癌以及淋巴母细胞性白血病等不同类型的癌症中具有较好的效果。其中，白杨素可以通过诱导细胞凋亡以及减少炎症抑制肿瘤细胞生长和增殖。具有“植物雌激素”之称的大豆异黄酮也是一种抗氧化剂，可以保护细胞免受在正常代谢过程中氧化产生的自由基的损伤。黄酮类化合物丰富的生理活性引起了人们极大的研究兴趣，但同时这类化合物也存在着由于自聚集作用造成的溶解性差、难以被机体吸收代谢等亟待解决的问题。氨基磷酸酯前药修饰技术改善了药物在体内的代谢动力学过程(吸收、分布、转运及代谢)，该类药物的生物利用度及对于病变部位的靶向性得到有效提高、半衰期延长，毒副作用有所降低，同时核苷单磷酸化产物在胞内的释放水平增加。本发明设计、合成一系列新型具有抗肿瘤活性的黄酮烷氧基氨基磷酸酯衍生物，该类衍生物对乳腺癌细胞及肝癌细胞具有明显的抑制和杀伤作用，并对肝癌细胞及正常肝细胞具有良好的选择性，本发明开发了靶向Hsp60的选择性抗肿瘤细胞增殖的黄酮烷氧基氨基磷酰胺类衍生物。

发明内容

本发明提供一类靶向Hsp60的选择性抗肿瘤细胞增殖的黄酮烷氧基氨基磷酰胺类衍生物及其制备方法。

本发明的技术方案：

靶向Hsp60的黄酮烷氧基氨基磷酸酯衍生物的结构式如通式Ⅰ或II或III：

其中：R₁选自H、甲基、异丙基和异丁基；R₂、R₃、R₄、R₅均选自H、羟基、甲氧基和乙酰氧基，三者相同或不同；m为2～6；n为1～4；

上述通式Ⅰ所示的黄酮磷酰胺衍生物的制备方法，步骤如下：

步骤1)在三乙胺试剂存在下，二氯磷酸苯酯与溴代烷基醇、氨基酸甲酯盐酸盐进行取代反应，-83～-30℃反应0.5～2h后，升至室温继续反应8～24h，得化合物Ⅳ；二氯磷酸苯酯、溴代烷基醇、三乙胺与氨基酸甲酯盐酸的摩尔比为1:1～3:1～3:1～3；

步骤2)在无机碱试剂存在下，化合物Ⅳ与化合物V进行取代反应，得化合物Ⅰ；

所述的无机碱试剂为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠中的一种或两种以上混合。

上述通式Ⅱ所示的黄酮磷酰胺衍生物的制备方法，步骤如下：

步骤1)化合物VI与四丁基氢氧化铵试剂按照摩尔比1:1～2混合反应，反应温度为15～35℃，反应时间为8～24h，得到化合物VII；

步骤2)在无机碱试剂存在下，化合物VII与溴代烷基醇按照摩尔比为1:1～10混合反应，反应温度为10～60℃，反应时间为5～30h，进行取代反应，得到化合物VIII；