[发明专利]新型雄激素受体抑制剂及其合成方法和应用

说明书

本发明公开了式I所示的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。本发明还公开了前述化合物的制备方法和用途。本发明式I所示的化合物是优良的AR抑制剂，为临床上筛选和/或制备治疗前列腺癌的药物提供了一种新的选择，具有良好的应用前景。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体地，本发明涉及种新型的雄激素受体抑制剂的合成。

背景技术

前列腺癌是男性泌尿生殖系统较为普遍的恶性肿瘤之一。在西方国家是男性最常见的恶性肿瘤，是第三大癌症导致死亡的病因。2012年我国肿瘤登记地区的前列腺癌发病率为9.92/10万，在男性恶性肿瘤中居第6位。2015年我国前列腺癌新发病例约60300例，死亡病例约26600例，已成为威胁我国老年男性健康的重要原因之一。根据2014版的中国泌尿外科诊疗指南指出，晚期前列腺癌的标准治疗方案为雄激素剥夺治疗(androgendeprivation therapy,ADT)。在雄激素剥夺治疗的早期，症状能得到一定程度的缓解，但约40％的患者会发展成为去势抵抗型前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC)。究其原因，与雄激素受体信号通路再激活有关，包括肾上腺分泌的雄激素、肿瘤内分泌的雄激素、雄激素受体的突变、甾醇类激素相关信号通路的效应等。CRPC患者的中位生存期仅为12～18个月。

雄激素受体(androgen receptor，AR)属于核受体超家族,包含918个氨基酸，与其他核受体具有相似的结构和功能。它由三个重要的结构域组成，分别是 DNA结合域(DNAbinding domain，DBD)、配体结合域(ligand binding domain， LBD)和氮端结合域(N-terminal domain，NTD)，DBD和LBD之间通过一个铰链区(Hinge)相连。存在于AR碳端的LBD是AR与配体结合的位点，决定了配体与AR结合的特异性，配体与LBD结合从而激活AR。男性的睾酮主要由睾丸分泌，此外肾上腺也能分泌少量。在前列腺组织中，90％的睾酮被5α-还原酶催化生成二氢睾酮(DHT)，其生物活性比睾酮更强，对前列腺的生长和发育起着重要的作用。在正常情况下，雄激素受体存在于胞质中并与热休克蛋白 (Hsp90)等结合形成稳定的适合于雄激素结合的三级结构。当内源性雄激素出现时Hsp90被释放，AR的LBD与雄激素结合后发生构象的改变，并伴随着AR 的二聚化和磷酸化，导致AR被激活。由此形成的AR-雄激素复合物进入细胞核识别相应的雄激素响应元件，募集其他共调控蛋白，形成有活性的转录复合物，启动AR靶基因的转录。拮抗剂与内源性的雄激素竞争性地结合AR，但不会引起相关基因的转录以及后续的生物学效应。

雄激素受体(androgen receptor,AR)在前列腺癌的发生、发展中起着非常重要作用，研究表明去势抵抗型前列腺癌仍然依赖AR的作用。因此，靶向AR信号通路仍然有重要意义。

根据化学结构的不同，可将AR抑制剂分为甾体类AR拮抗剂和非甾体类AR 拮抗剂。醋酸环丙孕酮是甾体类AR拮抗剂的代表，由于该类药物的口服生物利用度和选择性较差，易产生交叉作用引起不良反应，从而限制了其临床应用。而非甾体AR抑制剂的口服生物利用度相对较高，并且对AR有较高的选择性，因此成为研究开发抗雄激素的主要方向。

目前，在治疗前列腺癌的药物中已上市的AR抑制剂有第一代的氟他胺(flutamide)、比卡鲁胺(R-bicalutamide)和尼鲁米特(nilutamide)和第二代的蒽杂鲁胺(enzalutamide)，均作用于AR的LDB。处于临床研究阶段的还有与蒽杂鲁胺结构极其相似的ARN509以及ORION公司研发的ODM-201等小分子抑制剂。

第一代抗雄激素对AR的亲和力低于内源性配体DHT，长期服用会出现拮抗作用转化为激动作用的现象，从而导致病情加重。这种现象可能是由AR的某些位点突变引起的，如已经报道的T877A和W741C突变导致AR与拮抗剂作用之后转变为激活的构象。部分前列腺癌患者初期使用抗雄激素疗法有效，但若转变为去势抵抗型前列腺癌，传统的AR拮抗剂也无法继续使用，这与AR过表达、 AR突变以及瘤内雄激素的生物合成增加等因素有关。