[发明专利]一种3-氧杂环丁烷羧酸的合成方法

说明书

本发明涉及医药中间体领域，尤其涉及一种3‑氧杂环丁烷羧酸的合成方法，采用如式(I)所述的合成路线。本发明采用价格低廉的起始原料，避免了毒性大、易爆炸等危险品的使用，极大的降低了产品的成本，易于推广和工业化生产，具有成本低、易操作、收率高、易工业化等优点。

技术领域

本发明涉及药物中间体合成领域，特别涉及一种3-氧杂环丁烷羧酸的合成方法。

背景技术

3-氧杂环丁烷羧酸是重要的生物医药中间体，可广泛应用于药物研发当中。其特点是分子量小，结构独特，并且可以衍生出多种下游产品，用途广泛。国内暂时还没有3-氧杂环丁烷羧酸合成方法的相关文献报道，这使得3-氧杂环丁烷羧酸的生产厂家很少，价格特别昂贵，严重阻碍了其下游产品的开发及其在生物医药领域的进一步发展。目前，市场上亟需一种收率高、可工业化生产的3-氧杂环丁烷羧酸合成方法。

发明内容

为了克服3-氧杂环丁烷羧酸在生产上的种种不利因素，开发一条可行的工艺路线，本发明提供了一种具有原料低廉、无危险试剂、收率高、纯化方便等优点的3-氧杂环丁烷羧酸的新的合成路线，使得该产品能够进行规模化生成，且价格低廉，便于推广。

为了实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

本发明提供一种3-氧杂环丁烷羧酸的合成方法，采用如式(I)所述的合成路线：

其中，R₁选自取代或未取代的C₁-C₆烃基；R₂选自羟基保护基。

在本发明具体的实施方式中，R₁选自未取代的C₁-C₆烃基；优选的，R₁选自未取代的C₁-C₃烃基，如甲基、乙基、丙基；更优选的，R₁选自甲基、乙基。

在本发明具体的实施方式中，R₁选自卤素取代的C₁-C₆烃基，优选的，R₁选自卤素取代的C₁-C₃烃基，如卤素取代的甲基、乙基、丙基；更优选的，R₁选自卤素取代的甲基、乙基。优选的，所述卤素选自F、Cl、Br、I；优选的，所述卤素选自Cl、Br。

在本发明具体的实施方式中，R₂选自酰基类(如甲酰基、乙酰基、特戊酰基、苯甲酰基、对甲苯磺酰基)；C₁-C₆烷氧基甲基(如甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧甲基)、C₁-C₆烷氧基乙基(如2-乙氧基乙基)、C₁-C₆烃基硅基(如三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基)、甲硫基甲基、四氢吡喃、烯丙基、苄基、对甲氧基苄基。

在优选的实施方式中，R₂选自酰基类；优选的，R₂选自甲酰基、乙酰基、特戊酰基、苯甲酰基、对甲苯磺酰基；更优选的，R₂选自对甲苯磺酰基。

在本发明具体实施方式中，上保护反应通过加入羟基保护试剂将化合物中的一个羟基选择性保护。所述羟基保护试剂为含有所述羟基保护基的卤代物或酸酐，卤代物可为氟代物、氯代物、溴代物、碘代物。具体的，上保护反应例如通过加入乙酰氯、特戊酰氯、对甲苯磺酰氯，在缚酸剂存在下实现羟基保护；或通过Me₂SO₄，MeI等试剂在碱性条件实现羟基保护；或通过TMSCl、TMSOTf等硅醚化试剂实现羟基保护。其中，缚酸剂选自4-二甲氨基吡啶、吡啶、三乙胺、N，N二甲基苯胺、咪唑、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等中的一种或几种。