[发明专利]依地普仑衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种式(I)所示的依地普仑衍生物或其药学上可接受的盐：还涉及该化合物的制备方法，以及该化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗抑郁、焦虑、压力诱发的失禁、中枢性疼痛的药物中的应用。

技术领域

本发明涉及一种新的依地普仑衍生物及其制备方法和用途，属于化学药物设计及制备领域。

背景技术

抑郁症是因大脑5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素等神经递质系统功能失调所致的心理障碍，其严重影响人类健康，迄今已位居世界十大疾病之一。选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)是畅销全球多年的新型抗抑郁剂，其抗抑郁作用被认为是通过抑制中枢神经系统中的5-羟色胺能神经元对5-羟色胺的再摄取，由于再摄取减少，神经细胞外5-羟色胺神经递质浓度升高从而增加5-羟色胺能通路的活性。此类药物对胆碱能受体，组织胺和α-肾上腺素能受体无抑制作用，其中常用药物包括舍曲林(Sertraline)、帕罗西汀(Paroxetine)、氟西汀(Fluoxetine)、氟伏沙明(Fluvoxoxamine)、西酞普兰(Citalopram)等。

依地普仑(Escitalopram，又名艾司西酞普兰)由丹麦灵北药厂于2002年在美国上市，为西酞普兰的右旋体S-西酞普兰，是近年来开发的对5-HT转运体(SERT)选择性最强的抗抑郁药。

已有研究显示，依地普仑与其对映异构体R-西酞普兰的药理作用和活性存在显著差异：R-西酞普兰对SERT的抑制活性较弱，其呈剂量依赖性拮抗抑制大鼠皮层依地普仑对SERT的作用，并在动物模型中拮抗西酞普兰的抗焦虑和抗抑郁效果。依地普仑主要介导了西酞普兰的5-HT再摄取抑制作用，并且对低亲和性的变构结合位点有较高的亲和性，这种结合还能够明显增强帕罗西汀、文拉法辛与基本结合位点的结合时间和强度。

依地普仑已被证明对抑郁症具有良好的疗效，但其活性有待进一步改善。

发明内容

本发明提供一种式(I)所示的依地普仑衍生物或其药学上可接受的盐：

其中，

R¹和R²彼此独立地选自任选被一个或多个R^a取代的下列基团：C_1-6烷基-、C_2-6烯基-、C_3-10环烷基-、C_6-14芳基-、包含1、2、3或4个选自N、O和S杂原子的3-10元杂环烷基、包含1、2、3或4个选自N、O和S杂原子的5-14元杂芳基-；

R³和R⁴彼此独立地选自F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH₂、C_1-6烷基；