[发明专利]一种阿齐沙坦的制备方法

说明书

本发明属于药物合成领域；一种阿齐沙坦的制备方法，其特征在于包括以下步骤：一种阿齐沙坦的制备方法，其特征在于包括：1）化合物5在碱性条件下与盐酸羟胺作用，加热反应生成化合物6；2）化合物6在三乙烯二胺与羰基二咪唑作用，反应生成化合物4；3）化合物4在碱性条件下发生水解反应，得到阿齐沙坦粗品；4）阿齐沙坦粗品经过精制得到阿齐沙坦。本发明所述阿齐沙坦的制备方法具有反应时间短、产品纯度高、收率高的优点，适合于大规模工业生产。

技术领域

本发明具体涉及一种阿齐沙坦的制备方法，属于药物合成领域。

背景技术

阿齐沙坦，化学名为：2-乙氧基-1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸。日本武田公司开发，2012年1月在日本批准上市，其可以拮抗血管紧张素II与血管紧张素II受体的结合。对血管收缩作用的强力抑制使周围血管阻力下降，产生降压作用。具体结构1如下：

阿齐沙坦的合成路线众多，例如：专利US5243054以化合物2为起始原料与氯甲酸乙酯在DMP的作用下生成化合物3，化合物3在甲醇钠做碱的条件下与盐酸羟胺反应生成化合物4，化合物4经过水解得到阿齐沙坦。合成路线中使用到氯甲酸乙酯及甲醇钠，在工业化生产中会造成极大的安全隐患，因此，不利于大规模的工业化生产。

专利US5243054报道了另一种合成路线，以化合物5与盐酸羟胺在甲醇钠的作用下反应生成化合物6，化合物6再与氯甲酸乙酯作用生成化合物4，化合物4经过水解的到阿齐沙坦。同样应用到毒害较大的甲醇钠及氯甲酸乙酯。

专利CN103242305以化合物5与盐酸羟胺在三乙胺的作用下反应生成化合物6，化合物6再与氯甲酸乙酯作用生成化合物4，化合物4经过水解的到阿齐沙坦。合成路线与

US5243054报道相同，仅是条件参数有所不同。化合物5反应过程中，副产物较多，后期需经过纯化才能得到合格的化合物6，操作繁琐，不利于工业化操作。

原研专利ZL93100006.8以化合物7为原料与水合肼，氯化铁作用得到化合物8，化合物8再与原碳酸四乙酯反应得到化合物5，化合物5再与盐酸羟胺经过肟化反应得到化合物6，氯甲酸乙酯与化合物6作用环合得到化合物4，化合物4经过碱水解得到化合物1，即阿齐沙坦。

上述合成路线中用到氯甲酸乙酯及水合肼，均为有毒有害试剂，造成生产过程中的安全隐患，反应过程中副产物较多，且工艺路线过长，因此不利于大规模的工业化生产。考虑到安全生产，工艺稳定的目的，发明人在参考原研路线基础上进行工艺优化，获得了一种满足工业化生产的阿齐沙坦生产工艺。

发明概述

鉴于上述工艺使用到毒性较大的氯甲酸乙酯，且工艺过程中容易产生多种杂质，工艺耗时且后处理繁琐，发明人在参考原研专利ZL93100006.8基础上基于质量源于设计的理论，经过大量实验，探索出一种更高效方便的阿齐沙坦的制备方法，该方法操作简单，产品收率高，产品质量符合相关质量标准，工艺稳定，适合工业化生产。

本发明采用的技术方案如下：

一种阿齐沙坦的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

1)20-30℃条件下，将碳酸氢钠及盐酸羟胺加入到二甲基亚砜中搅拌，升温至50-60℃条件下解盐，后加入化合物5，升温反应，反应完全后，将反应液加入至水中，搅拌，过滤干燥后得产品化合物6；

2)化合物6及羰基二咪唑(CDI)加入到二氯甲烷中搅拌溶解，加入三乙烯二胺的二氯甲烷溶液，反应完成后，盐酸调至酸性，分液后有机相过滤干燥后得产品化合物4；