[发明专利]一种新型的抑菌脂肽化合物、制备方法及其应用

说明书

本发明公开了一种新型抑菌脂肽化合物及其可药用盐类，结构通式如下：本发明新型抑菌脂肽化合物的药效明显优于达托霉素，其中化合物RP005和RP012抗耐甲氧西林金葡菌(MRSA)的活性大约是达托霉素的十倍。RP005和RP012同时也显示比达托霉素强十倍的抗耐万古霉素肠球菌(VRE)的活性；本发明新型抑菌脂肽化合物可以用于治疗由革兰氏阳性细菌引起的感染。

技术领域

本发明涉及药物制备技术领域，尤其涉及一种对耐万古霉素微生物、耐青霉素微生物和甲氧西林细菌具有抑制作用的脂肽化合物，本发明还涉及该脂肽化合物的制备方法及应用。

背景技术

致病菌对抗生素产生日益严重的耐药性是目前威胁公众健康的重大问题。近年来由耐药革兰氏阳性和耐药革兰氏阴性致病菌所引起的感染不断增加，这就要求对新型抗菌素的研究力度要大大加强。达托霉素(Daptomycin)是一个相对较新的抗菌药物，用于治疗由革氏阳性菌包括耐药菌株引起的全身性严重感染(参见Kline,M.,Mason,E.,Jr.,KaplanS.,Lamberth,L.,and Johnson,G.,Comparative in-vitro activity of LY146032 andeight other antibiotics against Gram-positive bacteria isolated fromchildren,Journal of Antimicrobial Chemotherapy,1987,20,203-207；Steenbergen,J.；J.Alder,J.；Thorne,G.and Tally,F.；Daptomycin:a lipopeptide antibiotic forthe treatment of serious Gram-positive infections,Journal of AntimicrobialChemotherapy,2005,55,283–288)。

在美国，达托霉素特别用于由金葡菌引起的皮肤及皮下组织感染，左侧心内膜炎，骨髓炎，假肢感染等(参见Fowler,G.；Boucher,H.；Corey,G.；Daptomycin versusstandard therapy for bacteremia and endocarditis caused by Staphylococcusaureus,N Engl J Med.2006,355(7),653–65；Davis,S.；McKinnon,P.；Hall,L.；Pharmacotherapy.2007,27(12),1611–1618；Steenbergen,J.；J.Alder,J.；Thorne,G.andTally,F.；Daptomycin:a lipopeptide antibiotic for the treatment of seriousGram-positive infections,Journal of Antimicrobial Chemotherapy,2005,55,283–288)。达托霉素是一个由放线菌产生的含有末端脂性侧链的环状13肽化合物。研究结果表明这个药物是通过多种途径扰乱细菌的细胞膜功能，因而对耐药金葡菌具有良好抑制效果(参见Pogliano J；Pogliano,N；Silverman,J.；Daptomycin-Mediated Reorganization ofMembrane Architecture Causes Mislocalization of Essential Cell DivisionProteins,Journal of Bacteriology,2012,194(17),4494–4504；Baltz R.；Daptomycin:mechanisms of action and resistance,and biosynthetic engineering,CurrentOpinion in Chemical Biology.2009,13(2),144–151)。然而达托霉素对包括耐万古霉素肠球菌(VRE)在内的肠球菌株抑制作用不强，如不与其他抗生素结合，治疗VRE感染用途有限(参见Moise；PA；Sakoulas G；McKinnell JA；Lamp KC；DePestel DD；Yoon MJ；Reyes K；Zervos MJ；Clinical Outcomes of Daptomycin for Vancomycin-resistantEnterococcus Bacteremia,Clin.Ther.,2015 Jul 1,37(7),1443-1453)。特别是近年来在欧美及亚洲各国，肠球菌对达托美素的耐药性在不断严重化(参见Cleveland,K.；Gelfand,M.；Daptomycin-Nonsusceptible Enterococcal Infections,Infect Dis Clin Pract,2013,21,79-84)。