[发明专利]一种制备高纯度伊马替尼的方法

说明书

本发明公开了一种制备高纯度伊马替尼的方法，属于医药中间体合成领域。以N‑(5‑氨基‑2‑甲基苯基)‑4‑(3‑吡啶)‑2‑嘧啶胺为原料，与三甲基卤硅烷在碱作用下得到氨基保护中间体，随着与4‑[(4‑甲基‑1‑哌嗪)甲基]苯甲酸二盐酸盐在碱和催化剂作用下与N,N'‑羰基二咪唑进行缩合反应得到伊马替尼。本发明产品易纯化、产品纯度高，操作简单，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物中间体合成领域，具体涉及一种制备高纯度伊马替尼的方法。

背景技术

甲磺酸伊马替尼由诺华公司研发，是全球第一个获得批准的肿瘤发生相关信号传导抑制剂。甲磺酸伊马替尼于2001年5月10日获得美国食品与药品管理局(FDA)的批准，用于治疗α-干扰素(interfer on—alfa)治疗失败胚细胞危象病期、加速病期或慢性病期的慢性骨髓性白血病患者。伊马替尼化学名4-(4-甲基哌嗪基-1-甲基)-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基]-苯甲酰胺(结构如式(I)所示)。

现有技术中有多篇文献报道了伊马替尼的合成方法，主要是通过构建伊马替尼的酰胺键来合成伊马替尼。

中国专利文献CN101921260A公开了一种伊马替尼的制备方法，该方法是用N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶和4-(4-甲基哌嗪甲基)苯甲酸为起始原料，在有机溶剂中在催化剂的作用下，在50℃～90℃的温度下滴加亚磷酸酯反应得到伊马替尼。该方法的缺点是：产生大量含DMF废水，污染环境。

美国专利US2013/41149报道了伊马酸乙酯与伊马胺酰化得伊马替尼，该方法优点是收率高，缺点是产品纯度＜98％，不符合原料药的制备要求。

CN103848813、US2012/46463和WO2012/131711等专利文献中都是采用伊马酸的酰氯与伊马胺酰化来制备伊马替尼，此类方法优点是成本低，缺点是氯化亚砜腐蚀性高，污染大。

WO2015/188243报道了伊马酸和伊马胺在缩合剂HOBT和EDC.HCl作用下生成伊马替尼，该方法所得产品虽然可满足纯度要求，但使用的缩合剂价格较贵，并且在后处理过程中需要大量水洗除去缩合剂带来的副产物。

现有伊马替尼的合成技术存在杂质多、环境污染大、成本高等缺点，所以有必要寻求一种能简化工艺步骤、减少环境污染和降低生产成本的新的伊马替尼合成方法。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术存在的缺陷，提供一种制备高纯度伊马替尼的方法。该方法中对氨基原料进行三甲基硅基活化处理，对羧基采用CDI进行活化，提高了反应活性，后处理方法简单，产品易纯化、产品纯度高、操作简单，适合工业化生产。

一种制备高纯度伊马替尼的方法，其特征在于，反应路线如下：

包括如下步骤：

1)以N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧啶胺III为原料，在有机溶剂A和缚酸剂存在下，与三甲基卤硅烷反应，得到中间体IV；

2)中间体IV和4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]苯甲酸二盐酸盐II在碱和催化剂作用下，与N,N'-羰基二咪唑在有机溶剂B中反应得到伊马替尼。

进一步地，所述步骤1)中有机溶剂A选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃及其任意比例的混合物。优选二氯甲烷。

进一步地，所述步骤1)中三甲基卤硅烷选自三甲基氯硅烷或三甲基溴硅烷。缚酸剂选自三乙胺或二异丙基乙基胺，三甲基卤硅烷与缚酸剂的摩尔比为1:2-5。

进一步地，所述步骤1)中，原料III与硅烷化试剂的摩尔比为1:2-2.5。