[发明专利]苯达莫司汀杂质G的合成方法

说明书

本发明公开了苯达莫司汀杂质G的合成方法。

技术领域：

本发明涉及医药、农药及染料等有机合成领域，主要为一种制备苯达莫司汀杂质G的方法。

背景技术：

苯达莫司汀最早于19世纪60年代初期由Ozegowski和其通式在德国耶拿的微生物试验协会研制。从1971年到1992年以Cytostasan的商品名由耶拿制药公司生产。从1993年后，这种细胞生长抑制剂被Ribosepharm GmbH公司以Ribomustine的商品名上市销售。2008年3月，美国FDA批准Cephalon公司的苯达莫司汀用于慢性淋巴细胞性白血病。

苯达莫司汀的二-2-氯乙基氨基基团在水中的水解会导致药效降低和形成杂质，苯达莫司汀在合成阶段也会生成杂质，杂质G就是苯达莫司汀产品中常见的杂质之一。目前尚未见公开资料报道过杂质G的合成方法，而苯达莫司汀在进行质量分析时，必须要有合格的杂质G作为标准对照品，因此需要一种操作简单，易纯化，能获得高产率杂质G的合成方法。

发明内容：

本发明的目的是提供一种制备杂质G的方法。

本发明的方法包括以下步骤：

(i)化合物B由化合物A-1和化合物A-2制备得到；

其中，M选自锂，钠，钾；

R选自C_1-10的烷基；优选自取代或非取代的甲基、取代或非取代的乙基、取代或非取代的异丙基、取代或非取代的丁基、取代或非取代的戊基、取代或非取代的正己烷基、取代或非取代的正庚烷基、取代或非取代的正辛烷基、取代或非取代的正壬烷基、取代或非取代的正癸烷基，其中取代基选自C_1-6的烷基，C_1-6的烷氧基，C_2-6的烯基，C_2-6的炔基；更优选自乙基；

反应试剂选自碘化钠、碘化钾、四丁基碘化铵、碘化锂、碘化铝或碘；

反应溶剂选自醇类、DMF、丙酮、环己酮、乙腈、甲苯、二甲醚、N-甲基吡咯烷酮、DMSO、二甲基乙酰胺；优选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、DMF、丙酮、环己酮、乙腈、甲苯、二甲醚、N-甲基吡咯烷酮、DMSO、二甲基乙酰胺；

反应温度选自20℃～150℃；优选自60℃～150℃；更优选自80℃～150℃；

在另一实施例中，反应温度选自40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、105℃、110℃、115℃、120℃、125℃、130℃、135℃、140℃、145℃、150℃；

反应时间为1-10h；优选自1-5h。

(ii)化合物B在水解条件下，制备得到杂质G；

其中，R选自C_1-10的烷基；优选自取代或非取代的甲基、取代或非取代的乙基、取代或非取代的异丙基、取代或非取代的丁基、取代或非取代的戊基、取代或非取代的正己烷基、取代或非取代的正庚烷基、取代或非取代的正辛烷基、取代或非取代的正壬烷基、取代或非取代的正癸烷基，其中取代基选自C_1-6的烷基，C_1-6的烷氧基，C_2-6的烯基，C_2-6的炔基；更优选自乙基；

水解条件为酸催化的水解反应；

水解条件中酸选自盐酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸或对甲苯磺酸；优选自盐酸；

水解条件中溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈或氯化氢水溶液；优选自氯化氢水溶液。