[发明专利]盐酸地芬尼多的制备方法

说明书

本发明提供了酸地芬尼多的制备方法，包括以下步骤，向1,3‑溴氯丙烷中滴加哌啶，保温反应2～4小时，滴入30wt％氢氧化钠溶液，保温反应2～4小时，静置分层，取油层，用16wt％盐酸溶液酸化，静置分层以分离出过量的溴氯丙烷，取油层，用36wt％氢氧化钠溶液调节溶液pH＝11，静置分层，取油层，并使用干燥剂干燥；制备α，α‑二苯基‑1‑哌啶丁醇；向异丙醇中加入α，α‑二苯基哌啶丁醇，加热回流，然后冷却至37℃，滴加16wt％盐酸溶液以调节溶液的pH＝3，保持pH值半小时不变，冷却结晶，使用离心机甩干，即得盐酸地芬尼多。本发明所揭示的制备方法，能够降低氯丙基哌啶中的杂质含量，有效地抑制了烯化合物及杂质的产生，提高了产品质量，并降低了操作难度。

技术领域

本发明涉及化学药物合成技术领域，尤其涉及一种盐酸地芬尼多的制备方法。

背景技术

盐酸地芬尼多(Difenidol hydrochloride)可改善椎底动脉供血，调节前庭系统功能，抑制呕吐中枢，有抗眩晕及镇吐作用，常用于防治多种原因或疾病引起的眩晕、恶心、呕吐，如乘车、船、飞机时的晕动病。

公开号为CN106749101A的中国发明专利申请公开了一种盐酸地芬尼多的制备方法，并包括以下步骤：S1.1-(3-氯丙基)六氢吡啶的制备；S2.α，α-二苯基-1-哌啶丁醇的制备；S3.α，α-二苯基-1-哌啶丁醇盐酸盐的制备；其中，步骤S3包括以下制备步骤：将S2所得的反应物溶于有机溶剂中，并加入缓冲盐溶液，加热至55±5℃，加入活性炭，保温1小时，过滤；向所得滤液中加入盐酸，调节PH为5～6，控制温度50～60℃，搅拌25～35min，过滤，干燥，得到盐酸地芬尼多。

在该现有技术所揭示的盐酸地芬尼多的制备方法中，最终制备得到的盐酸地芬尼多中的烯化合物的最低检出率仍然达0.08％，因此依然存在一定的局限性；同时，在该制备方法中所采用的过滤方法可能导致盐酸地芬尼多的收率较低；同时，在制备α-二苯基-1-哌啶丁醇盐酸盐的过程中需要使用溶质浓度在75％以上的醇类有机溶剂配合缓冲溶液，因此存在工艺复杂的缺陷，不利于循环利用，并导致生产成本过高；最后，由于该现有技术需要将体系的pH调节至5～6并维持较高的反应温度，因此不能有效抑制烯化合物及杂质的产生。

有鉴于此，有必要对现有技术中盐酸地芬尼多的制备方法予以改进，以解决上述问题。

发明内容

本发明的目的在于公开一种盐酸地芬尼多的制备方法，用以提高盐酸地芬尼多的收率，降低工艺复杂度，并实现有机溶剂的回收利用，以降低制备盐酸地芬尼多的产生成本，同时抑制烯化合物等杂质的含量。

为实现上述目的，本发明提供了一种盐酸地芬尼多的制备方法，包括以下步骤，

S1、制备1-(3-氯丙基)六氢哌啶：

向1,3-溴氯丙烷中滴加哌啶，保温反应2～4小时，滴入30wt％氢氧化钠溶液，保温反应2～4小时，静置分层，取油层，用16wt％盐酸溶液酸化，静置分层以分离出过量的溴氯丙烷，取油层，用36wt％氢氧化钠溶液调节溶液pH＝11，静置分层，取油层，并使用干燥剂干燥；

S2、制备α，α-二苯基-1-哌啶丁醇；

S3、制备α，α-二苯基-1-哌啶丁醇盐酸盐：

向异丙醇中加入α，α-二苯基哌啶丁醇，加热回流，然后冷却至37℃，滴加16wt％盐酸溶液以调节溶液的pH＝3，保持pH值半小时不变，冷却结晶，使用离心机甩干，即得盐酸地芬尼多。

作为本发明的进一步改进，所述步骤S1中，哌啶、1,3-溴氯丙烷、氢氧化钠及盐酸的体积比为：1：2.05：1.14：1.27。

作为本发明的进一步改进，所述步骤S1中，在向1,3-溴氯丙烷中滴加哌啶之前，还包括：使用夹套冷冻水冷却至20℃；