[发明专利]4-溴-7-氟异喹啉的合成方法

说明书

本发明提供一种4‑溴‑7‑氟异喹啉的合成方法，以5‑氟‑2‑甲基‑苯甲酸为起始原料，依次经反应生成7‑氟异喹啉，最后由7‑氟异喹啉经过溴代反应得到4‑溴‑7‑氟异喹啉，根据本发明提供的4‑溴‑7‑氟异喹啉的合成方法具有合成路线简洁，工艺选择合理，原料成本低，原料简单易得，操作和后处理方便，总收率高，不使用剧毒试剂，易于放大试验，可进行大规模生产等优点。

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的合成方法,具体涉及一种4-溴-7-氟异喹啉的合成方法。

背景技术

异喹啉类化合物是氮杂环类生物碱中非常重要的一类化合物，具有显著的生理活性和广泛的应用前景。研究发现异喹啉类生物碱可以分别从烷基化、受体调节、抑制抗凋亡基因、抑制新生血管生成等不同机制来发挥抗肿瘤作用。目前异喹啉在药物中已发挥了巨大的作用：麻醉药(二甲异喹啉)，降压药物(盐酸喹那普利)，抗真菌药物(1,2,3,4-四氢喹唑啉)，血管扩张剂(罂粟碱)，同时异喹啉类化合物也可以用于制造染料、油漆、杀虫剂、防腐剂和消毒剂。在药物设计过程中通常引入氟原子，来提高小分子药效、改变其药代动力学特性，使其发展成为临床治疗药物，每年上市的新药中大约有15-20％都是有机氟化合物，因此在异喹啉的7位引入氟原子来改善其成药性。位于4位的溴原子,也是一个高活性的反应位点,可以和一些片段或中间体发生过渡金属催化的偶联反应如Buchwald-Hartwig反应,Heck反应,Sonogashira反应,Still反应和Suzuki反应从而达到延长碳链,结构修饰等目的。正因为4-溴-7-氟异喹啉具有如此优越的可修饰特性,其在有机合成界尤其是药物化学界引起了广泛的关注。

含氟异喹啉类化合物在小分子药效、药代动力学特性方面有极大的优势，使其在临床治疗药物中发挥了重要的作用。4-溴-7-氟异喹啉是有机合成和药物合成中一个比较重要的中间体,可以通过它4位溴原子的高活性反应位点，合成一系列有用的有机分子和候选药物分子。近年来,以4-溴-7-氟异喹啉为起始原料与各种不同支链基团结合,合成具有特定结构的分子,然后通过此分子的结构修饰进行SAR的研究以其得到高效的药物候选分子是有机合成界和药物化学界的热点之一。

现有的4-溴-7-氟异喹啉的合成方法通常具有合成路线复杂，原料成本高，操作和后处理步骤复杂，总收率低，不便于大规模生产等缺点。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷，提供一种4-溴-7-氟异喹啉的合成方法，该合成方法的合成路线简洁，工艺选择合理，原料成本低，原料简单易得，操作和后处理方便，总收率高，不使用剧毒试剂，易于放大试验，可进行大规模生产。

为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：

根据本发明实施例的式Ⅶ：4-溴-7-氟异喹啉的合成方法，

该方法包括步骤：

(1)使式Ⅰ的化合物进行羧酸氨基化反应以形成式Ⅱ化合物；

(2)将式Ⅱ化合物进行缩合反应得到式Ⅲ化合物；

(3)将式Ⅲ化合物进行关环反应得到式Ⅳ化合物；

(4)将式Ⅳ化合物进行氯化反应得到式Ⅴ化合物；

(5)将式Ⅴ化合物进行催化加氢反应得到式Ⅵ化合物；

(6)将式Ⅵ化合物进行溴代反应得到式Ⅶ化合物；

优选地，步骤(1)还包括步骤：