[发明专利]一种琥乙红霉素球形晶体及其制备方法

说明书

本发明公开一种琥乙红霉素球形晶体及其制备方法，在20～40℃下，配制2.0～4.0g/mL的琥乙红霉素‑四氢呋喃的混合溶液；加入架桥剂，搅拌1～60min；滴加水，持续搅拌至出晶；加入表面活性剂，待水滴加完毕后，维持温度或降温至10～20℃，保持搅拌5～120min，使晶体聚结成紧实球体；过滤、洗涤、干燥，得到琥乙红霉素球形晶体。其晶体的圆形度0.65～1，粒径范围100～300微米，振实密度高于0.6g/cm³。本发明解决了结晶过程中的成油问题带来的产品粒度差，流动性低，易聚结的缺点；且球形药物产品具有较优的填充性，压缩成形性，可直接进行压片，省去造粒和造粒后的干燥过程，降低工业化成本。

技术领域

本发明属于化学工程工业结晶技术领域，具体涉及一种琥乙红霉素球形晶体及其制备方法。

背景技术

琥乙红霉素(CAS：1264-62-6)，又名红霉素乙基琥珀酸乙酯，英文名称Erythromycin ethylsuccinate，分子结构式为C43H75NO16，分子量为862.066，分子结构式如下式所示。琥乙红霉素固体产品为白色或类白色结晶性粉末，其无臭无味，易溶于四氢呋喃，乙醇，丙酮，微溶于乙醚，在水中几乎不溶，属于大分子量的疏水性药物，熔点在110℃。迄今除反应过程中可生成水合物外未发现琥乙多晶型的报导。

红霉素属大环内酯类碱性抑菌性抗生素，具有良好的广谱抗菌作用，尤其适用于对青霉素过敏的患者及耐青霉素的金葡葡菌感染。凭借可靠的疗效，低廉的价格和较小的副作用，红霉素常作为许多疾病的首选药物。由于红霉素在酸性条件下易水解导致药效降低，同时红霉素对肠胃具有强刺激作用，美国雅培制药公司于上世纪九十年代研制开发出无味红霉素及琥乙红霉素等替代产品。与无味红霉素相比，琥乙红霉素因其对肝脏毒性较弱得到迅速推广。琥乙红霉素在美国被列为二十种常用药之一，在日本等许多国家广泛用于临床治疗，2009年被我国列入国家医保药物产品目录。目前国内的琥乙红霉素产品以西安利君制药有限公司生产的“利君沙”为主要代表。

目前报道的琥乙红霉素晶体的制备体系为四氢呋喃-水二元溶剂体系，但该体系已发生油析现象，导致晶体产品存在晶习不完整、晶体主粒度较小且粒度分布不均一的问题，同时琥乙红霉素在结晶过程中还存在聚结的问题，增加了后续抽滤洗涤的难度，降低了生产效率。因聚结引起的产品压缩性和流动性下降会导致压片困难甚至无法压片，使得制剂成本上升。杂质在油相中的富集直接降低了药效，甚至产生毒副产物，严重降低了产品的附加值。专利CN104119412B公开一种晶习和粒度可控的琥乙红霉素的结晶方法，红霉素或其盐和琥珀酸单乙酯酰卤在四氢呋喃溶液中反应，得到包括琥乙红霉素和四氢呋喃的反应混合液，在搅拌条件下加水降温直至析晶，过滤干燥得琥乙红霉素晶体。该方法通过两步阶梯降温方式，报道其粒度为单峰，晶习为长棒状，且避免了产品聚结。然而，棒状晶体的流动性偏低，为后续的制剂过程造成难度。公开文献(徐小安，影响琥乙红霉素合成的主要因素，2014)报道，琥乙红霉素在四氢呋喃-水体系下，通过调控反溶剂水的加入速率以及降温速率使收率提高至96％，但并未提及产品的粒度及晶习情况。

总之，目前并未有公开报道通过提高琥乙红霉素晶体流动性、堆密度，以实现直接压片，降低制剂成本的制备技术。因此，寻找高流动性、堆密度的琥乙红霉素制备方法仍然是现有技术未解决的技术问题。

发明内容

为了克服现有产品的缺陷，填补技术空白，本发明提供了一种改变琥乙红霉素晶体形态的方法——油析-球形结晶耦合新工艺，制备得到球形的晶体产品，其圆形度0.65～1，粒径范围100～300微米，振实密度高于0.6g/cm³。产品流动性优良，堆密度较高，解决了该产品的聚结问题，同时可直接压片，降低制剂成本。

本发明的技术方案如下：

一种琥乙红霉素球形晶体，其晶体的圆形度0.65～1，粒径范围100～300微米，振实密度高于0.6g/cm³。